Presentato da:
Steven E. Kahn, MD
University of Washington, Seattle, WA, USA Nikolaus Marx, MD
University Hospital Aachen, Aachen, Germany Darren K. McGuire, MD
University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA Christoph Wanner, MD
Würzburg University Clinic, Würzburg, Germany Mark E. Cooper, MD
Monash University, Melbourne, Australia
Lo studio CARMELINA era stato specificamente disegnato per valutare il profilo di sicurezza cardiovascolare (CV) (3P-MACE; mortalità CV, infarto del miocardio [IM] non-fatale, ictus non-fatale) e renale di linagliptin.
CARMELINA è il primo trial sugli outcome CV che abbia valutato nello specifico il profilo di sicurezza renale di un inibitore della dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4).
I precedenti trial sugli outcome CV degli inibitori del DPP-4 hanno mostrato un rischio di outcome CV composito non inferiore rispetto al placebo, ma senza un’efficacia CV aggiuntiva. I precedenti trial di valutazione dei DPP-4 inibitori avevano arruolato un numero limitato di partecipanti con concomitante nefropatia cronica, a rischio CV molto elevato. CARMELINA (CArdiovascular and Renal Microvascular outcomE Study with LINAgliptin) è il primo trial sugli outcome CV che abbia valutato nello specifico il profilo di sicurezza renale di un inibitore del DPP-4, in particolare del linagliptin.
Lo studio CARMELINA era stato disegnato per valutare la sicurezza CV e gli outcome renali di linagliptin in soggetti con diabete tipo 2 ad alto rischio cardiorenale.
Tipologia dello studio, pazienti e criteri d’inclusione
Studio multicentrico di non inferiorità, randomizzato e controllato con placebo, in doppio cieco, condotto presso 605 centri di 27 nazioni.
Erano eligibili soggetti adulti con diabete tipo 2 e HbA1c 6,5-10,0%.
I partecipanti presentavano anche un elevato rischio CV (con anamnesi positiva per patologia vascolare e rapporto albuminuria/creatinina [UACR, urine-albumin creatinine ratio] >200 mg/g) e renale (ridotta eGFR e micro- o macroalbuminuria; era esclusa la nefropatia terminale [ESKD, end-stage kidney disease]).
I pazienti erano randomizzati al trattamento con linagliptin (5 mg una volta die; n = 3494) o placebo (n = 3485), in aggiunta al trattamento abituale.
Era contemplata l’aggiunta di altri antidiabetici o di insulina, in base alle necessità cliniche e alle locali linee-guida cliniche.
Outcome principali
L’outcome principale era il tempo alla prima insorgenza di un evento CV fatale, di IM non fatale o di ictus non fatale (3P-MACE) (Figura).
Il criterio di non inferiorità di linagliptin vs. placebo è stato definito dalla soglia superiore dell’IC 95% a due code inferiore a 1,3 per l’hazard radio (HR) del linagliptin rispetto al placebo.
L’outcome principale si è verificato nel 12,4 e nel 12,1% dei partecipanti, rispettivamente nei gruppi linagliptin e placebo (differenza assoluta di incidenza: 0,13 [IC 95% da -0,63 a 0,90] per 100 anni-persona) (HR 1,02; IC 95% 0,89-1,17; P <0,001 per la non inferiorità).
Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra linagliptin e placebo in merito al rischio di mortalità per tutte le cause, o di mortalità non CV.
I tassi di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca non sono risultati diversi tra i gruppi di trattamento: 6,0 e 6,5% rispettivamente nel gruppo linagliptin e in quello del placebo (HR 0,90; IC 95% 0,74-1,08; P = 0,26).
L’outcome renale secondario si è verificato nel 9,4 e nell’8,8% dei soggetti rispettivamente nei gruppi linagliptin e placebo (differenza assoluta di incidenza: 0,22 [IC 95% da -0,52 a -0,97] per 100 anni-persona) (HR 1,04; IC 95% 0,89-1,22; P = 0,62).
Il linagliptin non ha influenzato il rischio di riduzione prolungata di eGFR ≥40%, di ESKD confermata o di mortalità per nefropatia, ma ha ridotto in maniera significativa il rischio di progressione verso l’albuminuria (HR 0,86; IC 95% 0,78-0,95; P = 0,0034).
Sono stati registrati 9 (0,3%) e 5 (0,1%) eventi di pancreatite acuta confermata rispettivamente nei gruppi linagliptin e placebo.
Nei soggetti con diabete tipo 2 a elevato rischio di eventi CV e con alta prevalenza di nefropatia, il linagliptin aggiunto alla terapia abituale non è risultato inferiore al placebo per l’outcome principale MACE a 3 punti e non ha dimostrato evidenza di benefici CV.
Il linagliptin non ha mostrato alcun beneficio significativo rispetto al placebo per quanto riguarda l’incidenza dell’outcome secondario composito renale.
Il linagliptin non ha mostrato un incremento del rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, anche in soggetti ad alto rischio per tale condizione.
Il linagliptin ha mostrato un profilo rassicurante per quanto riguarda la sicurezza renale a lungo termine, con una riduzione nella progressione dell’albuminuria.
Messaggi chiave/Prospettive cliniche
Il linagliptin ha mostrato un buon profilo di sicurezza CV a lungo termine in soggetti con diabete tipo 2, compresi quelli con patologia CV e/o nefropatia.
Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Linagliptin Effects on Heart Failure and Related Outcomes in Individuals With Type 2 Diabetes Mellitus at High Cardiovascular and Renal Risk in CARMELINA. Circulation. 2019 Jan 15;139(3):351-61.
Present disclosure: S.E. Kahn: Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Intarcia, Janssen, Merck, Novo Nordisk, Neurimmune. N. Marx: Amgen, AstraZeneca, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Sanofi-Aventis, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk. D.K. McGuire: Eisai, Eli Lilly, Janssen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lexicon, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk, Sanofi-Aventis. R.D. Toto: Relypsa, Akebia, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Quest Diagnostic, Vifor, WebMD. C. Wanner: Bayer, Boehringer Ingelheim, Merck Sharp & Dohme, AstraZeneca, Eli Lilly, Mitsubishi Tanabe. M.E. Cooper: AstraZeneca, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim, Servier, Novo Nordisk, Bayer, Merck Sharp & Dohme, Novartis.
Jose C. Florez, MD, PhD
Chair, ADA Scientific Sessions Meeting Planning Committee
Quest’anno le 79th Scientific Sessions dell’American Diabetes Association si sono tenute a San Francisco, in California, dal 7 all’11 giugno. All’incontro hanno partecipato oltre 15.000 professionisti della cura del diabete provenienti da 115 paesi … [ Leggi tutto ]
Presentato da: Kimberly L. Drews, MD, PhD; Lorraine E. Levy Katz, MD; Petter Bjornstad, MD; Neil H. White, MD; Jeanie B. Tryggestad, MD; Ruth S. Weinstock, MD, PhD; for the TODAY2 Study Group
Presentato da: Gilles R. Dagenais, MD; Rafael Diaz, MD; Matthew C. Riddle, MD; Hertzel C. Gerstein, MD, MSc; Helen Colhoun, MD; Jeffrey L. Probstfield, MD; Hertzel C. Gerstein, MD, MSc
Presentato da: Vanita R. Aroda, MD; Richard E. Pratley, MD; Stephen C. Bain, MA, MD, FRCP; Mansoor Husain, MD, FRCPC; John B. Buse, MD, PhD; Vivian Fonseca, MD
Presentato da: Alison B. Evert, MD; Janice MacLeod, MA, RDN, CDE; William S. Yancy, Jr., MD, MHS; W. Timothy Garvey, MD; Ka Hei Karen Lau, MS, RD, LDN, CDE; Christopher D. Gardner, PhD; Kelly M. Rawlings, MS
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