Presentado por:
Steven E. Kahn, MD
University of Washington, Seattle, WA, USA Nikolaus Marx, MD
University Hospital Aachen, Aachen, Germany Darren K. McGuire, MD
University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA Christoph Wanner, MD
Würzburg University Clinic, Würzburg, Germany Mark E. Cooper, MD
Monash University, Melbourne, Australia
El ensayo CARMELINA se diseñó específicamente para evaluar la linagliptina en lo referente a su perfil de seguridad cardiovascular (CCG de 3 puntos; muerte por causas cardiovaculares, IM no mortal e ictus no mortal) y renal.
El estudio CARMELINA es el primer ensayo de resultados cardiovasculares que evalúa específicamente el perfil de seguridad renal de un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4).
Los ensayos precedentes sobre resultados cardiovasculares de los inhibidores de la DPP-4 han demostrado un riesgo no inferior de un resultado cardiovascular compuesto respecto al placebo, pero no un aumento de la eficacia cardiovascular. Dichos ensayos contaron con un escaso número de pacientes con nefropatía crónica concomitante, cuyo riesgo cardiovascular es muy alto. El estudio CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin; Estudio de resultados cardiovasculares, microvasculares y renales de la linagliptina) es el primer ensayo de resultados cardiovasculares que evaluó específicamente el perfil de seguridad renal de un inhibidor de la DPP-4, la linagliptina.
El ensayo CARMELINA se diseñó para evaluar la seguridad cardiovascular y los resultados renales de la linagliptina en diabéticos de tipo II con alto riesgo cardiorrenal.
Tipo de estudio, pacientes y criterios de inclusión
Ensayo aleatorizado, con enmascaramiento doble, controlado con placebo y multicéntrico para demostrar la no inferioridad, realizado en 605 centros de 27 países.
Se admitieron adultos con diabetes de tipo II y una HbA1c de 6,5-10,0 %.
Los participantes también presentaban un alto riesgo cardiovascular (antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cociente albúmina-creatinina en la orina (CACU) >200 mg/g) y renal (FGe reducida y oligo o hiperalbuminuria; se excluyó la nefropatía terminal (NPT)).
Fueron aleatorizados para recibir linagliptina (5 mg una vez al día; n = 3494) o placebo (n = 3485) además del tratamiento habitual.
Se podían añadir otros hipoglucemiantes o insulina según las necesidades clínicas y las directrices clínicas del centro.
Determinación del criterio principal de valoración
El criterio principal de valoración fue el tiempo transcurrido hasta la primera manifestación del compuesto formado por la muerte por causas cardiovasculares, IM no mortal o ictus no mortal (CCG de 3 puntos) (Figura).
Los criterios para la no inferioridad de la linagliptina respecto al placebo quedaron definidos por el límite superior del IC del 95 % bilateral para que el HR de la linagliptina respecto al placebo fuera inferior a 1,3.
El criterio principal de valoración se produjo en el 12,4 % de los pacientes del grupo de la linagliptina y en el 12,1 % del grupo del placebo (diferencia de las tasas de incidencia absoluta, 0,13 (IC del 95 %: –0,63-0,90) por cada 100 años-persona) (HR = 1,02; IC del 95 %: 0,89-1,17; p <0,001 para la ausencia de inferioridad).
La linagliptina no mostró diferencias significativas en el riesgo de muerte por cualquier causa ni por causas distintas a las cardiovasculares con respecto al placebo.
Las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca no difirieron entre los grupos: 6,0 % en el de la linagliptina y 6,5 % en el del placebo (HR = 0,90; IC del 95 %: 0,74-1,08; p = 0,26).
El criterio de valoración renal secundario se produjo en el 9,4% y en el 8,8% de los pacientes de los grupos de la linagliptina y del placebo (diferencia de las tasas de incidencia absoluta, 0,22 (IC del 95 %: -0,52-0,97) por cada 100 años-persona) (HR = 1,04; IC del 95 %: 0,89-1,22; p = 0,62).
La linagliptina no afectó el riesgo de reducción continua ≥40 % en la FGe, de NPT prolongada o de muerte por nefropatía, pero sí redujo significativamente el riesgo de progresión a albuminuria (HR = 0,86; IC del 95 %: 0,78-0,95; p = 0,0034).
Hubo 9 (0,3 %) y 5 (0,1 %) episodios de pancreatitis aguda confirmada por adjudicación en los grupos de la linagliptina y del placebo, respectivamente.
En pacientes diabéticos de tipo II con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares y una alta prevalencia de nefropatía, la incorporación de la linagliptina al tratamiento habitual no fue inferior al placebo sumado al tratamiento habitual en cuanto al criterio principal de valoración de CCG de 3 puntos y no mostró indicios de un beneficio cardiovascular.
No se observaron beneficios significativos de la linagliptina respecto al placebo en la incidencia del criterio de valoración renal secundario compuesto.
La linagliptina no pareció aumentar el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, incluso en los pacientes con alto riesgo de padecerla.
Por último, demostró un perfil de seguridad renal a largo plazo tranquilizador, con una reducción en la progresión de la albuminuria.
Mensajes clave y perspectivas clínicas
La linagliptina demostró un perfil de seguridad cardiovascular a largo plazo satisfactorio en diabéticos de tipo II, incluso en aquellos aquejados por enfermedades cardiovasculares o nefropatía.
Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Linagliptin Effects on Heart Failure and Related Outcomes in Individuals With Type 2 Diabetes Mellitus at High Cardiovascular and Renal Risk in CARMELINA. Circulation. 2019 Jan 15;139(3):351-61.
Present disclosure: S.E. Kahn: Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Intarcia, Janssen, Merck, Novo Nordisk, Neurimmune. N. Marx: Amgen, AstraZeneca, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Sanofi-Aventis, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk. D.K. McGuire: Eisai, Eli Lilly, Janssen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lexicon, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk, Sanofi-Aventis. R.D. Toto: Relypsa, Akebia, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Quest Diagnostic, Vifor, WebMD. C. Wanner: Bayer, Boehringer Ingelheim, Merck Sharp & Dohme, AstraZeneca, Eli Lilly, Mitsubishi Tanabe. M.E. Cooper: AstraZeneca, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim, Servier, Novo Nordisk, Bayer, Merck Sharp & Dohme, Novartis.
Jose C. Florez, MD, PhD
Presidente, Comité de Planificación de las Sesiones Científicas de la ADA
Las 79.ª Sesiones Científicas de la Asociación Norteamericana de la Diabetes (ADA) se celebraron en San Francisco, California, del 7 al 11 de junio de 2019. Al encuentro asistieron más de 15 000 profesionales de 115 países … [ Leer más ]
Presentado por: Kimberly L. Drews, MD, PhD; Lorraine E. Levy Katz, MD; Petter Bjornstad, MD; Neil H. White, MD; Jeanie B. Tryggestad, MD; Ruth S. Weinstock, MD, PhD; for the TODAY2 Study Group
Presentado por: Gilles R. Dagenais, MD; Rafael Diaz, MD; Matthew C. Riddle, MD; Hertzel C. Gerstein, MD, MSc; Helen Colhoun, MD; Jeffrey L. Probstfield, MD; Hertzel C. Gerstein, MD, MSc
Presentado por: Vanita R. Aroda, MD; Richard E. Pratley, MD; Stephen C. Bain, MA, MD, FRCP; Mansoor Husain, MD, FRCPC; John B. Buse, MD, PhD; Vivian Fonseca, MD
Presentado por: Alison B. Evert, MD; Janice MacLeod, MA, RDN, CDE; William S. Yancy, Jr., MD, MHS; W. Timothy Garvey, MD; Ka Hei Karen Lau, MS, RD, LDN, CDE; Christopher D. Gardner, PhD; Kelly M. Rawlings, MS
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