Dulaglutide settimanale ed eventi cardiovascolari maggiori – Risultati dello studio REWIND
Presentato da:
Gilles R. Dagenais, MD
Université Laval, Québec, QC, Canada Rafael Diaz, MD
ECLA (EstudiosClínicos Latino América), Rosario, Argentina Matthew C. Riddle, MD
Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA Hertzel C. Gerstein, MD, MSc
McMaster University & Hamilton Health Sciences, Hamilton, ON, Canada Helen Colhoun, MD
University of Edinburgh, Edinburgh, UK Jeffrey L. Probstfield, MD
University of Washington, Seattle, Washington, USA Lars Rydén, MD, PhD
Karolinska Institutet
Tre diversi agonisti recettoriali del GLP-1 (GLP-1 RAs, receptor agonists) hanno dimostrato di ridurre gli outcome CV in soggetti con diabete tipo 2, ad alto rischio CV e con elevati livelli di HbA1c.
Lo studio REWIND ha valutato gli effetti di dulaglutide in aggiunta alla terapia antidiabetica in atto sui maggiori eventi avversi CV in soggetti con diabete tipo 2 con o senza precedenti di malattia CV e un ampio range di compenso glicemico.
La dulaglutide è un GLP-1 RA approvato per il trattamento dell’iperglicemia in soggetti con diabete tipo 2. Le evidenze disponibili hanno dimostrato la sua capacità di ridurre i livelli glicemici, quelli pressori, il peso e l’albuminuria, e che può esercitare altri effetti suggerendo possibili vantaggi cardiovascolari (CV). Soprattutto, il fatto che gli effetti CV di altri GLP-1 RA siano stati testati in soggetti di mezza età con elevati livelli di HbA1c e un rischio annuale di eventi CV ≥4% sottolinea l’esigenza di verificare gli effetti di dulaglutide sugli eventi CV in pazienti con un rischio CV più ampio e un più vasto range di compenso glicemico.
Lo studio Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes (REWIND) era stato disegnato per valutare se l’aggiunta di dulaglutide alla terapia antidiabetica di soggetti di età media o avanzata affetti da diabete tipo 2 riduca in sicurezza l’incidenza di outcome CV vs. placebo.
In un’analisi esplorativa sono stati inoltre valutati gli effetti a lungo termine di dulaglutide sugli outcome renali.
Tipologia dello studio, pazienti e criteri d’inclusione
Studio multicentrico, randomizzato e controllato con placebo, in doppio cieco, condotto presso 371 centri di 24 nazioni.
9901 partecipanti di età ≥50 anni con diabete tipo 2 e con un pregresso evento CV o fattori di rischio in tal senso sono stati randomizzati (1:1) alla somministrazione sottocutanea settimanale di dulaglutide (n = 4949; 1,5 mg) o placebo (n = 4952).
I criteri chiave d’inclusione comprendevano HbA1C ≤9,5%, BMI >23 kg/m2 e criteri legati all’età (età ≥50 anni e malattia vascolare, età ≥55 anni e malattia vascolare subclinica, età ≥60 anni e 2 fattori di rischio CV).
Outcome principale
L’outcome principale era la prima insorgenza dell’endpoint composito di infarto del miocardio (IM) non fatale, ictus non fatale o morte per cause CV (comprese le cause ignote).
La componente renale dell’outcome microvascolare composito è stata definita come la prima insorgenza di nuova macroalbuminuria (UACR (rapporto urinario albumina/creatinina) >33,9 mg/mmol), una riduzione stabile dell’eGFR ≥30% rispetto al basale o la terapia sostitutiva renale cronica.
Durante una mediana di follow-up di 5,4 anni (IQR 5,1-5,9) l’outcome composito principale è stato osservato in 594 (12,0%) partecipanti, con un tasso d’incidenza di 2,4 per 100 anni-persona, nel gruppo della dulaglutide e in 663 (13,4%) partecipanti, con un tasso d’incidenza di 2,7 per 100 anni-persona, nel gruppo placebo (HR 0,88; IC 95% 0,79-0,99; P = 0,026).
La mortalità per tutte le cause non è risultata differente tra i gruppi (536 (10,8%) in quello della dulaglutide vs. 592 (12,0%) in quello del placebo; HR 0,90; IC 95% 0,80-1,01; P = 0,067) (Figura).
2347 (47,4%) partecipanti assegnati al gruppo della dulaglutide hanno riferito eventi avversi gastrointestinali nel corso del follow-up, rispetto a 1687 (34,1%) partecipanti assegnati al placebo (P <0,0001).
Analisi esplorative renali
Al basale, 791 (7,9%) soggetti presentavano macroalbuminuria e l’eGFR media era di 76,9 ml/min/1,73 m² (DS 22,7).
Nel corso di una mediana di follow-up di 5,4 anni (IQR 5,1-5,9), per un totale di 51.820 anni-persona, l’outcome renale è insorto in 848 (17,1%) partecipanti, con un tasso d’incidenza di 3,5 per 100 anni-persona, nel gruppo della dulaglutide, e in 970 (19,6%) partecipanti, con un tasso d’incidenza di 4,1 per 100 anni-persona, nel gruppo placebo (HR 0,85, IC 95% 0,77-0,93; P = 0,0004).
L’effetto più evidente è stato quello relativo alla macroalbuminuria di nuova insorgenza (HR 0,77, IC 95% 0,68-0,87; P <0,0001), con un HR di 0,89 (IC 95% 0,78-1,01; P = 0,066) per una riduzione stabile dell’eGFR del 30% o superiore, e di 0,75 (IC 95% 0,39-1,44; P = 0,39) per la terapia sostitutiva renale cronica.
Questo studio randomizzato e controllato di lunga durata su soggetti con diabete tipo 2 e una prevalenza di malattia CV pregressa solamente del 31,5% ha mostrato come la dulaglutide abbia ridotto il rischio di outcome CV rispetto al placebo.
L’utilizzo a lungo termine della dulaglutide è risultato associato alla riduzione dell’outcome renale composito in soggetti con diabete tipo 2.
Messaggi chiave/Prospettive cliniche
L’aggiunta di dulaglutide può essere presa in considerazione sia per la prevenzione CV primaria sia per quella secondaria in soggetti di mezza età con diabete tipo 2 e fattori di rischio CV.
In futuro, occorrerà condurre vasti studi prospettici sugli effetti della dulaglutide su outcome renali prespecificati per meglio comprendere gli effetti renali del farmaco in soggetti con funzionalità renale al basale preservata o ridotta.
Present disclosure: G.R. Dagenais, R. Diaz: the presenters has reported that no relationships exist relevant to the contents of this presentation. M.C. Riddle: Consultant; Self; ADOCIA, DalCor Pharmaceuticals, Eli Lilly and Company, GlaxoSmithKline plc., Theracos, Inc.. Research Support; Self; AstraZeneca. H.C. Gerstein: Advisory Panel; Self; Abbott, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim International GmbH, Eli Lilly and Company, Janssen Pharmaceuticals, Inc., Merck & Co., Inc., Novo Nordisk A/S, Sanofi. Research Support; Self; AstraZeneca, Eli Lilly and Company, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk A/S, Sanofi. Other Relationship; Self; AstraZeneca, Boehringer Ingelheim International GmbH, Eli Lilly and Company, Sanofi. H. Colhoun: Advisory Panel; Self; Eli Lilly and Company, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Sanofi-Aventis. Research Support; Self; AstraZeneca, Boehringer Ingelheim International GmbH, Eli Lilly and Company, Novo Nordisk A/S, Pfizer Inc., Regeneron Pharmaceuticals, Roche Pharma, Sanofi-Aventis. Speaker's Bureau; Self; Eli Lilly and Company, Regeneron Pharmaceuticals, Sanofi. Stock/Shareholder; Self; Bayer AG, Roche Pharma. J.L. Probstfield: Other Relationship; Self; Bayer US, Eli Lilly and Company. L. Rydén: Advisory Panel; Self; Boehringer Ingelheim International GmbH. Speaker's Bureau; Self; Bayer AG. Other Relationship; Self; Merck Sharp & Dohme Corp., Novo Nordisk A/S.
Jose C. Florez, MD, PhD
Chair, ADA Scientific Sessions Meeting Planning Committee
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Presentato da: Kimberly L. Drews, MD, PhD; Lorraine E. Levy Katz, MD; Petter Bjornstad, MD; Neil H. White, MD; Jeanie B. Tryggestad, MD; Ruth S. Weinstock, MD, PhD; for the TODAY2 Study Group
Presentato da: Gilles R. Dagenais, MD; Rafael Diaz, MD; Matthew C. Riddle, MD; Hertzel C. Gerstein, MD, MSc; Helen Colhoun, MD; Jeffrey L. Probstfield, MD; Hertzel C. Gerstein, MD, MSc
Presentato da: Vanita R. Aroda, MD; Richard E. Pratley, MD; Stephen C. Bain, MA, MD, FRCP; Mansoor Husain, MD, FRCPC; John B. Buse, MD, PhD; Vivian Fonseca, MD
Presentato da: Alison B. Evert, MD; Janice MacLeod, MA, RDN, CDE; William S. Yancy, Jr., MD, MHS; W. Timothy Garvey, MD; Ka Hei Karen Lau, MS, RD, LDN, CDE; Christopher D. Gardner, PhD; Kelly M. Rawlings, MS
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