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American Diabetes Association

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会议摘要


治疗

口服制剂索马鲁肽PIONEER系列研究

主讲人： Vanita R. Aroda, MD
University of Washington, Seattle, WA, USA
Richard E. Pratley, MD
University Hospital Aachen, Aachen, Germany
Stephen C. Bain, MA, MD, FRCP
University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA
Mansoor Husain, MD, FRCPC
Würzburg University Clinic, Würzburg, Germany
John B. Buse, MD, PhD
Monash University, Melbourne, Australia
Vivian Fonseca, MD
Tulane University, New Orleans, LA, USA
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  • PIONEER临床研发计划包括8项临床试验，比较了索马鲁肽与安慰剂、SGLT2抑制剂、另一种GLP1-RA、DPP-4抑制剂及与胰岛素联用的疗效和安全性。
  • 该计划还探讨了索马鲁肽在中度肾功能不全患者中的疗效和安全性及其心血管安全性。

索马鲁肽是第一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1-RA）的片剂。PIONEER系列试验评估了其在几个患者群体中和与其他几种疗法相比的疗效和安全性。

  • PIONEER 1：单药治疗与安慰剂治疗相比。
  • PIONEER 2：与SGLT2抑制剂恩格列净相比。
  • PIONEER 3：与DPP-4抑制剂西格列汀相比。
  • PIONEER 4：与GLP1-RA利拉鲁肽相比。
  • PIONEER 5：用于中度肾功能不全人群。
  • PIONEER 6：心血管结局试验。
  • PIONEER 7：灵活剂量调整与西格列汀相比。
  • PIONEER 8：与胰岛素联用。

目标和研究设计

  • 口服索马鲁肽单药治疗T2D与安慰剂相比的疗效和安全性。
  • 26周随机、双盲、安慰剂平行对照试验。
  • 703例患者随机分组。

结果

  • 索马鲁肽显著降低HbA1c（第26周时安慰剂调整后的治疗差异：治疗策略被估量（即目标人群疗效，无论停用试验药物或使用抢救药物）-0.6%(3mg)，-0.9%(7mg)，-1.1%(14mg)，P均<0.001）。
  • 索马鲁肽组体重下降（治疗策略被估量：-0.1kg (3mg)，-0.9kg (7mg)，-2.3 kg (14 mg；P<0.001)）。

结论

  • 与安慰剂相比，口服索马鲁肽单药治疗在HbA1c（所有剂量）和体重减轻（14 mg剂量）方面表现出优越且临床相关的改善，其安全性与其他GLP-1 RA一致。

目标和研究设计

  • 比较口服索马鲁肽与恩格列净治疗T2D的疗效和安全性。
  • 52周开放标签试验。
  • 816例T2D患者随机接受口服索马鲁肽14 mg或恩格列净25 mg。

结果

  • 在26周和52周时，14 mg索马鲁肽组HbA1c分别下降1.4%和1.3%，25 mg恩格列净组分别为0.9%和0.8%。
  • 在26周和52周时，14 mg索马鲁肽组体重减轻分别为4.2kg和4.7 kg，25 mg恩格列净组减重差值均为3.8 kg。
  • 52周时与恩格列净组相比，口服索马鲁肽组减重幅度具有统计学意义。

结论

  • 索马鲁肽在降低HbA1c方面优于恩格列净，减重方面的优效性不太明显。

目标和研究设计

  • 在二甲双胍单药或联用磺脲类药物治疗的T2D患者中，比较联用口服索马鲁肽或西格列汀的疗效和长期不良事件。
  • 78周双盲、双模拟平行对照试验。
  • 1,864例二甲双胍（或联用磺脲类药物）血糖控制不佳的T2D患者，随机接受每日口服一次的索马鲁肽3 mg（n=466）、7 mg（n=466）、14 mg（n=465）或西格列汀100mg（n=467）。

结果

  • 从基线到第26周，与西格列汀相比，索马鲁肽7mg/d和14 mg/d可显著降低HbA1c（差异分别为-0.3%(95%CI -0.4%- -0.1%)和-0.5%(95%CI -0.6% - -0.4%)；P均 <0.001）和体重（差异分别为-1.6 kg (95%CI -2.0 - -1.1 kg)和-2.5 kg (95%CI -3.0 - 2.0 kg)；P均<0.001。

结论

  • 与西格列汀相比，口服索马鲁肽7 mg/d和14 mg/d在26周内可显著降低HbA1c，但3 mg/d剂量没有显著降糖优势。

目标和研究设计

  • 比较口服索马鲁肽与皮下注射利拉鲁肽或安慰剂治疗T2D的疗效和长期不良事件。
  • 26周随机、双盲、双模拟试验。
  • 711例T2D成年患者被随机分配接受口服索马鲁肽（n=285），皮下注射利拉鲁肽（n=284）或安慰剂（n=142）。

结果

  • 第26周时HbA1c较基线的变化分别为：口服索马鲁肽组-1.2%（SE 0.1），皮下注射利拉鲁肽组-1.1%（SE 0.1），安慰剂组-0.2%（SE 0.1）。
  • 使用治疗策略被估量，口服索马鲁肽在降低HbA1c方面非劣效于皮下注射利拉鲁肽（估计的治疗差异(ETD) -0.1%，95%CI -0.3至0.0；P<0.0001）但优于安慰剂（ETD -1.1%，95%CI  -1.2至-0.9；P <0.0001）。
  • 第26周时，索马鲁肽组减重效果(-4.4 kg (SE 0.2)) 优于利拉鲁肽组 (-3.1 kg (SE 0.2)；ETD -1.2 kg, 95% CI -1.9 至-0.6；P=0.0003)和安慰剂组(-0.5 kg (SE 0.3)；ETD -3.8 kg, 95% CI-4.7 至 -3.0；P <0.0001。
  • 口服索马鲁肽组（n = 229 (80%)）和皮下注射利拉鲁肽组（n = 211 (74%)）的不良事件多于安慰剂（n = 95 (67%)）。

结论

  • 索马鲁肽在降低HbA1c方面不逊于皮下注射利拉鲁肽但优于安慰剂。与利拉鲁肽和安慰剂相比，索马鲁肽组在第26周时体重降低更明显。
  • 口服索马鲁肽的安全性和耐受性与皮下注射利拉鲁肽相似。

目标和研究设计

  • 探讨口服索马鲁肽在T2D伴中度肾功能不全患者中的疗效和安全性。
  • 26周随机、双盲安慰剂对照试验。
  • 324例患者被分配到口服索马鲁肽组（n=163）或安慰剂（n=161）。
  • 肾脏入选标准是估计肾小球滤过率（eGFR）在30-59 mL/min/1.73 m2。

结果

  • 按治疗策略被估量，索马鲁肽在降低HbA1c方面优于安慰剂，估计的平均差值分别为-1.0%（SE 0.1；-11 mmol / mol (SE 0.8)）vs. -0.2%（SE 0.1；-2 mmol / mol (SE 0.8)）；ETD：-0.8%，95%CI -1.0至-0.6；P <0.0001。在减重方面也有明显优势（估计的平均差值为-3.4 kg (SE 0.3) vs. -0.9 kg (SE 0.3)）；ETD：-2.5（95%CI -3.2至-1.8；P <0.0001）。
  • 安全性，包括肾脏安全性，与其它GLP-1 RA一致。

结论

  • 索马鲁肽对T2D合并中度肾功能不全患者安全有效，可为该人群提供新的治疗选择。

目标和研究设计

  • 采用事件驱动的随机、双盲、安慰剂对照试验探讨每日口服一次索马鲁肽的CV结局。
  • 纳入CV高风险患者（年龄≥50岁确诊CV或慢性肾病，或年龄≥60岁仅有CV风险因素）。
  • 3,183例T2D患者被随机分配接受口服索马鲁肽或安慰剂。
  • 主要结局是首次发生主要不良CV事件（CV死亡，非致死性心肌梗死或非致死性卒中）。

结果

  • 试验的中位时间为15.9个月。
  • 口服索马鲁肽组1,591例患者中有61例（3.8%）发生主要不良心血管事件，安慰剂组1,592例患者中有76例（4.8%）（HR 0.79；95%CI，0.57-1.11；非劣效性P<0.001）。
  • 主要结局指标的分析结果如下：索马鲁肽组15例（0.9%）和安慰剂组30例（1.9%）发生CV相关的死亡（HR 0.49；95%CI，0.27-0.92）；两组非致死性心梗的发生分别为37例（2.3%）和31例（1.9%）（HR 1.18；95%CI，0.73-1.90）；非致命性卒中分别为12例（0.8%）和16例（1.0%）（HR 0.74；95%CI，0.35-1.57）。

结论

  • T2D患者口服索马鲁肽的CV风险非劣效于安慰剂。

目标和研究设计

  • 比较可灵活调整剂量的口服索马鲁肽与西格列汀100 mg的有效性和安全性。
  • 52周多中心随机开放标签3a期试验。
  • 504例T2D患者被分配到口服索马鲁肽组（n=253）或西格列汀组（n=251）。

结果

  • 基线平均HbA1c为8.3%（SD 0.6%；67 mmol / mol (SD 6.4)），口服索马鲁肽组达到降糖目标HbA1c<7%的比例高于西格列汀组。（治疗策略被估量58% (134 of 230) vs. 25% (60/238)；试验药物被估量 (即目标人群所有患者保持试验药物并且不使用抢救药物)：63% (123/196) vs. 28% (52/184))。
  • 索马鲁肽组HbA1c<7%达标率显著高于西格列汀组（治疗策略被估量：优势比(OR) 4.40，95%CI 2.89-6.70，P <0.0001；试验药物被估量：OR 5.54，95 %CI 3.54-8.68，P <0.0001）。
  • 从基线至第52周，索马鲁肽组减重效果优于西格列汀组。（估算体重平均变化，治疗策略被估量：-2.6 kg (SE 0.3) vs -0.7 kg (SE 0.2)，ETD -1.9 kg，95%CI -2.6至-1.2；P <0.0001；试验药物被估量：-2.9 kg (SE 0.3) vs -0.8 kg (SE 0.3)，ETD -2.2 kg，95%CI -2.9 至-1.5；P <0.0001）。
  • 安全性与皮下注射GLP-1 RA一致。

结论

  • 口服索马鲁肽可基于功效和耐受性对剂量进行灵活调整，与西格列汀相比，具有血糖控制和减重优势。

目标和研究设计

  • 52周试验探讨胰岛素治疗联用3mg、7mg和14mg口服索马鲁肽与安慰剂相比的有效性和安全性。纳入731例接受胰岛素治疗的T2D患者，平均糖尿病病程为15年。
  • 前26周胰岛素剂量的调整不能高于基线日剂量，后26周对胰岛素治疗的调整不做限制。

结果

  • 从基线的平均HbA1c 8.2%，第26周时3mg、7mg和14 mg口服索马鲁肽组HbA1分别降低0.6%、1.0%和1.4%，而安慰剂组无降低（0.0%）；第52周时分别为0.5%、0.8%、1.2%和0.0%。
  • 从基线的平均体重85.9 kg，第52周时3mg、7mg和14 mg口服索马鲁肽组体重减轻分别为1.0 kg，2.9 kg和4.3 kg，而安慰剂组体重增加0.6 kg。
  • 与基线的胰岛素日剂量相比，第52周时口服索马鲁肽3mg组胰岛素日剂量增加2U/d，7mg组减少6U/d，14 mg组减少7U/d，而安慰剂组增加10U/d。

结论

  • 在长病程且已使用胰岛素治疗的T2D患者中，联用口服索马鲁肽可进一步改善血糖，有利于减轻体重，且不会增加低血糖的风险。

关键信息/临床观点

  • PIONEER系列研究证实了口服GLP-1 RA的降糖疗效。
  • 口服索马鲁肽制剂有望取代注射类GLP-1 RA。

 

试验注册: NCT02906930; NCT02863328; NCT02607865; NCT02863419; NCT02827708; NCT02692716; NCT02849080; NCT03021187.



参考

参考

  1. Pieber TR, Bode B, Mertens A, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide with flexible dose adjustment versus sitagliptin in type 2 diabetes (PIONEER 7): a multicentre, open-label, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jun 6. pii: S2213-8587(19)30194-9.
  2. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (PIONEER 5): a placebo-controlled, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jun 6. pii: S2213-8587(19)30192-5. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30192-5.
  3. Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, et al. PIONEER 1: Randomized Clinical Trial Comparing the Efficacy and Safety of Oral Semaglutide Monotherapy with Placebo in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2019 Jun 11. pii: dc190749. doi: 10.2337/dc19-0749.
  4. Pratley R, Amod A, Hoff ST, et al. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet. 2019 Jun 7. pii: S0140-6736(19)31271-1. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31271-1.
  5. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jun 11. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. 
  6. Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et al. Effect of Additional Oral Semaglutide vs. Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Mar 23. doi: 10.1001/jama.2019.2942.
  7. VBain SC, Mosenzon O, Arechavaleta R, et al. Cardiovascular safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes: Rationale, design and patient baseline characteristics for the PIONEER 6 trial. Diabetes ObesMetab. 2019 Mar;21(3):499-508. doi: 10.1111/dom.13553.

Present disclosure: J.B. Buse: Neurimmune, ADOCIA, AstraZeneca, Dance Biopharm, Eli Lilly, MannKind, NovaTarg, Novo Nordisk, Senseonics, vTv Therapeutics, Zafgen, AstraZeneca, National Center for Advancing Translational Sciences, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Novo Nordisk, Sanofi, vTv Therapeutics, Mellitus Health, PhaseBio Pharmaceuticals’, Stability Health. V.R. Aroda: ADOCIA, AstraZeneca, Becton, Dickinson and Company, Novo Nordisk, Sanofi, Zafgen, Merck, Calibra, Eisai, Janssen, Novo Nordisk, Sanofi, Theracos. R.E. Pratley: Sanofi, AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Ligand, Merck Sharp & Dome, Mundipharma, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Takeda, Center Americas. S.C. Bain: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck Sharp & Dome, Mylan, NAPP, Novo Nordisk. M. Husain: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck, Novo Nordisk. O. Mosenzons: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck Sharp & Dome, Novo Nordisk.

Written by: Patrick Moore, PhD

Reviewed by: Marco Gallo, MD


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