Presentato da:
Vanita R. Aroda, MD
University of Washington, Seattle, WA, USA Richard E. Pratley, MD
University Hospital Aachen, Aachen, Germany Stephen C. Bain, MA, MD, FRCP
University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA Mansoor Husain, MD, FRCPC
Würzburg University Clinic, Würzburg, Germany John B. Buse, MD, PhD
Monash University, Melbourne, Australia Vivian Fonseca, MD
Tulane University, New Orleans, LA, USA
Il programma di sviluppo clinico PIONEER consiste in 8 trial clinici che hanno confrontato efficacia e sicurezza di semaglutide rispetto a placebo, a un SGLT2 inibitore, a un altro GLP1-RA, a un inibitore del DPP-4 e in aggiunta all’insulina.
Il programma ha inoltre indagato efficacia e sicurezza di semaglutide in soggetti con insufficienza renale moderata, nonché la sua sicurezza cardiovascolare.
Semaglutide è la prima formulazione in compresse di un agonista recettoriale del glucagon-like peptide-1 (GLP1-RA). La serie di trial PIONEER ne ha valutato efficacia e sicurezza in varie popolazioni di pazienti nel confronto con diverse altre classi di farmaci.
Confrontare efficacia e sicurezza di semaglutide orale in monoterapia con placebo in soggetti con diabete tipo 2.
Trial di 26 settimane, randomizzato e controllato con placebo in doppio cieco, per gruppi paralleli.
703 soggetti randomizzati.
Risultati
Semaglutide ha ridotto in maniera significativa l’HbA1c (differenze di trattamento aggiustate rispetto al placebo alla settimana 26, estimand per la policy del trattamento [vale a dire, l’effetto del trattamento nella popolazione target indipendentemente dall’interruzione del farmaco del trial o dalla necessità di farmaci di soccorso]: -0,6% [3 mg], -0,9% [7 mg], -1,1% [14 mg]; P <0,001 per tutti i confronti).
Semaglutide ha ridotto il peso (estimand per la policy del trattamento: -0,1 kg [3 mg], -0,9 kg [7 mg], -2,3 kg [14 mg; P <0,001]).
Conclusioni
La monoterapia con semaglutide orale ha dimostrato superiorità e miglioramenti clinicamente rilevanti in termini di HbA1c (tutte le dosi) e di riduzione ponderale (dose di 14 mg) vs. placebo, con un profilo di sicurezza in accordo con quello degli altri GLP-1 RA.
Confrontare efficacia e sicurezza di semaglutide orale in monoterapia vs. empagliflozin in soggetti con diabete tipo 2.
Trial in aperto di 52 settimane.
816 soggetti randomizzati a semaglutide orale 14 mg o a empagliflozin 25 mg.
Risultati
Riduzione dell’HbA1c di 1,4% a 26 settimane e di 1,3% a 52 settimane, rispettivamente vs. 0,9 e 0,8% con 25 mg di empagliflozin a 26 e 52 settimane.
La dose di 14 mg di semaglutide orale ha dimostrato una riduzione ponderale di 4,2 kg a 26 settimane e di 4,7 kg a 52 settimane vs. 3,8 kg con 25 mg di empagliflozin sia a 26 sia a 52 settimane.
Il maggior calo ponderale con semaglutide orale è risultato statisticamente significativo rispetto a empagliflozin a 52 settimane.
Conclusioni
Semaglutide è superiore rispetto a empagliflozin nel ridurre i livelli di HbA1c, con effetti comparativi meno evidenti in termini di riduzione ponderale.
Confrontare efficacia e profilo di sicurezza a lungo termine di semaglutide orale vs. sitagliptin in aggiunta alla metformina, con o senza una sulfonilurea, in soggetti con diabete tipo 2.
Trial di 78 settimane in doppio cieco, doppio placebo (double-dummy), per gruppi paralleli.
1864 adulti con diabete tipo 2 non controllato con metformina, con o senza una sulfonilurea, randomizzati a un trattamento con semaglutide orale una volta al giorno: 3 mg (n = 466), 7 mg (n = 466) o 14 mg (n = 465), oppure sitagliptin 100 mg (n = 467).
Risultati
Semaglutide, alle dosi di 7 e 14 mg/die, rispetto a sitagliptin, ha ridotto in maniera significativa i livelli di HbA1c (differenze rispettivamente di -0,3% [IC 95% da -0,4 a -0,1%] e -0,5% [IC 95% da -0,6 a -0,4%]; P <0,001 per entrambi i confronti) e il peso (differenze rispettivamente di -1,6 kg [IC 95% da -2,0 a -1,1 kg] e -2,5 kg [IC 95% da -3,0 a -2,0 kg]; P <0,001 per entrambi i confronti), dal basale alla settimana 26.
Conclusioni
Semaglutide orale, alle dosi di 7 e 14 mg/die, rispetto a sitagliptin, ha determinato delle riduzioni significativamente maggiori di HbA1c nell’arco di 26 settimane, mentre non è stato osservato un vantaggio significativo con il dosaggio di 3 mg/die.
Confrontare efficacia e profilo di sicurezza a lungo termine di semaglutide orale con liraglutide sottocute e placebo in soggetti con diabete tipo 2.
Trial di 26 settimane randomizzato in doppio cieco, doppio placebo (double-dummy).
711 adulti con diabete tipo 2 randomizzati al trattamento con semaglutide orale (n = 285), liraglutide sottocute (n = 284) o placebo (n = 142).
Risultati
La variazione media rispetto al basale in termini di HbA1c alla settimana 26 è stata di -1,2% (ES 0,1) con semaglutide orale, di -1,1% (ES 0,1) con liraglutide sottocute e di -0,2% (ES 0,1) con placebo.
Semaglutide orale è risultata non inferiore rispetto a liraglutide sottocute nella riduzione dei livelli di HbA1c (differenza stimata per il trattamento [ETD, estimated treatment difference]: -0,1% con IC 95% da -0,3 a 0,0; P <0,0001) e superiore rispetto al placebo (ETD -1,1%, IC 95%da -1,2 a -0,9; P <0,0001) con l’utilizzo dell’estimand per la policy del trattamento.
Semaglutide ha determinato un maggior calo ponderale (-4,4 kg [ES 0,2]) rispetto a liraglutide (-3,1 kg [SE 0,2]; ETD -1,2 kg con IC 95% da -1,9 a -0,6; P = 0,0003) e al placebo (-0,5 kg [ES 0,3]; ETD -3,8 kg con IC 95% da -4,7 a -3,0; P <0,0001) alla settimana 26.
Gli eventi avversi sono stati più frequenti con semaglutide orale (n = 229 [80%]) e con liraglutide sottocute (n = 211 [74%]) rispetto al placebo (n = 95 [67%]).
Conclusioni
Semaglutide è risultata non inferiore rispetto a liraglutide sottocute e superiore rispetto al placebo nella riduzione dei livelli di HbA1c, e superiore nella riduzione ponderale rispetto sia a liraglutide sia al placebo alla settimana 26. Sicurezza e tollerabilità di semaglutide orale sono risultate simili a quelle di liraglutide sottocute.
Indagare efficacia e sicurezza di semaglutide orale in soggetti con diabete tipo 2 e insufficienza renale moderata.
Trial di 26 settimane, randomizzato in doppio cieco.
324 soggetti trattati con semaglutide orale (n = 163) o con placebo (n = 161).
Il criterio renale d’inclusione era un tasso stimato di filtrazione glomerulare di 30-59 ml/min per 1,73 m2.
Risultati
Semaglutide è risultata superiore rispetto al placebo in termini di riduzione dei livelli di HbA1c (variazione media stimata di -1,0 punto percentuale (ES 0,1; -11 mmol/mol [SE 0,8]) vs. -0,2 punti percentuali (ES 0,1; -2 mmol/mol [ES 0,8]); ETD: -0,8 punti percentuali con IC 95% da -1,0 a -0,6; P <0,0001) e di peso (variazione media stimata di -3,4 kg [ES 0,3] vs. -0,9 kg [ES 0,3]; ETD: -2,5 con IC 95% da -3,2 a -1,8; P <0,0001) con l’utilizzo dell’estimand per la policy del trattamento.
La sicurezza, compresa quella renale, era in accordo con quella della classe dei GLP-1 RA.
Conclusioni
Semaglutide è risultata efficace in soggetti con diabete tipo 2 e insufficienza renale moderata, potendo fornire una nuova opzione di trattamento per questa popolazione di soggetti.
Indagare gli outcome CV di semaglutide in monosomministrazione giornaliera in uno studio randomizzato e controllato con placebo in doppio cieco, basato sugli eventi.
I criteri d’inclusione CV erano costituiti dalla presenza di un profilo di rischio CV elevato (età ≥50 anni con malattia CV o nefropatia cronica note, o un’età ≥60 anni con soli fattori di rischio CV).
3183 soggetti randomizzati al trattamento con semaglutide orale o con placebo.
L’outcome principale nell’analisi “tempo all’evento” era rappresentato dalla prima insorgenza di un evento avverso CV maggiore (decesso per cause CV, infarto del miocardio non fatale o ictus non fatale).
Risultati
La mediana del tempo trascorso nel trial è stata di 15,9 mesi.
Eventi avversi CV maggiori si sono verificati in 61 pazienti su 1591 (3,8%) nel gruppo della semaglutide orale e in 76 su 1592 (4,8%) nel gruppo placebo (HR 0,79; IC 95% da 0,57 a 1,11; P<0,001 per la non inferiorità).
I risultati relativi alle componenti dell’outcome principale sono stati i seguenti: mortalità per cause CV, 15 pazienti su 1591 (0,9%) nel gruppo della semaglutide e 30 su 1592 (1,9%) nel gruppo placebo (HR 0,49; IC 95% da 0,27 a 0,92); infarto miocardico non fatale, rispettivamente 37 pazienti su 1591 (2,3%) e 31 su 1592 (1,9%) (HR 1,18; IC 95% da 0,73 a 1,90); e ictus non fatale, rispettivamente 12 pazienti su 1591 (0,8%) e 16 su 1592 (1,0%) (HR 0,74; IC 95% da 0,35 a 1,57).
Conclusioni
Il profilo di rischio CV di semaglutide orale non è risultato inferiore rispetto a quello del placebo.
Confrontare efficacia e sicurezza di semaglutide orale a dose variabile con sitagliptin 100 mg.
Trial di 52 settimane, multicentrico, randomizzato e in aperto, di fase 3a.
504 pazienti sono stati assegnati al trattamento con semaglutide orale (n = 253) o con sitagliptin (n = 251).
Risultati
Da un valore basale medio di HbA1c di 8,3% (DS 0,6%; 67 mmol/mol [DS 6,4]), una quota maggiore di partecipanti ha raggiunto dei livelli di HbA1c inferiori al 7% con semaglutide orale rispetto a quanto ottenuto con sitagliptin (estimand per la policy del trattamento: 58% [134 su 230] vs. 25% [60 su 238]; ed estimand per il farmaco del trial [vale a dire, l’effetto del trattamento nella popolazione target se tutti i pazienti avessero proseguito il farmaco del trial senza usare farmaci di soccorso]: 63% [123 su 196] vs. 28% [52 su 184]).
Le probabilità di raggiungere livelli di HbA1c inferiori al 7% erano significativamente maggiori con semaglutide rispetto a sitagliptin (estimand per la policy del trattamento: odds ratio [OR] 4,40 con IC 95% da 2,89 a 6,70; P <0,0001; ed estimand per il farmaco del trial: 5,54 con IC 95% da 3,54 a 8,68; P <0,0001).
Le probabilità di ottenere una riduzione ponderale medio dal basale alla settimana 52 erano maggiori con semaglutide rispetto a sitagliptin (variazione media stimata del peso, estimand per la policy del trattamento: -2,6 kg [ES 0,3] vs. -0,7 kg [ES 0,2], ETD -1,9 kg con IC 95% da -2,6 a -1,2; P <0,0001; ed estimand per il farmaco del trial: -2,9 kg [ES 0,3] vs. -0,8 kg [ES 0,3], ETD -2,2 kg con IC 95% da -2,9 a -1,5; P <0,0001).
Il profilo di sicurezza era in accordo con quello dei GLP-1 RA sottocute.
Conclusioni
Semaglutide orale a dose variabile in base a efficacia e tollerabilità ha fornito un compenso glicemico e un calo ponderale superiori rispetto a sitagliptin.
Trial di 52 settimane di valutazione dell’efficacia e della sicurezza di semaglutide orale alle dosi di 3, 7 e 14 mg rispetto a placebo in 731 soggetti con diabete tipo 2 trattati con insulina e una durata media di diabete di 15 anni.
Nel corso delle prime 26 settimane del periodo di trattamento la dose totale giornaliera di insulina non poteva essere incrementata rispetto al basale, mentre nel periodo delle 26 settimane successive il trattamento insulinico era modificabile senza restrizioni.
Risultati
Da un livello medio dell’HbA1c al basale di 8,2%, 3, 7 e 14 mg di semaglutide orale hanno consentito di ottenere riduzioni rispettivamente di 0,6, 1,0 e 1,4%, rispetto a nessuna riduzione (0,0%) nei soggetti trattati con placebo, tutti in aggiunta all’insulina, alla settimana 26, e rispettivamente di 0,5, 0,8 e 1,2%, rispetto a 0,0%, alla settimana 52.
Da un peso corporeo medio al basale di 85,9 kg, i soggetti trattati con 3, 7 e 14 mg di semaglutide hanno ottenuto un calo ponderale rispettivamente di 1,0 kg, 2,9 kg e 4,3 kg rispetto a un incremento ponderale di 0,6 kg nei soggetti trattati con placebo alla settimana 52, tutti in aggiunta all’insulina.
La dose totale di insulina alla settimana 52 era aumentata di 2 unità/die, ridotta di 6 unità/die e ridotta di 7 unità/die nei soggetti trattati rispettivamente con 3, 7 e 14 mg di semaglutide, rispetto a un incremento di 10 unità/die nei soggetti trattati con placebo.
Conclusioni
Semaglutide orale ha migliorato i livelli di HbA1c in soggetti con diabete di lunga durata e già in trattamento con insulina, con il vantaggio di un calo ponderale clinicamente rilevante e senza aumentare il rischio di ipoglicemie.
Messaggi chiave/Prospettive cliniche
Il programma PIONEER conferma l’efficacia della tecnologia orale dei GLP-1 RA nella riduzione dei livelli di HbA1c.
Semaglutide orale ha le potenzialità per rimpiazzare tutti i GLP-1 RA somministrabili per via iniettiva.
Pieber TR, Bode B, Mertens A, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide with flexible dose adjustment versus sitagliptin in type 2 diabetes (PIONEER 7): a multicentre, open-label, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jun 6. pii: S2213-8587(19)30194-9.
Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et al. Effect of Additional Oral Semaglutide vs. Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Mar 23. doi: 10.1001/jama.2019.2942.
VBain SC, Mosenzon O, Arechavaleta R, et al. Cardiovascular safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes: Rationale, design and patient baseline characteristics for the PIONEER 6 trial. Diabetes ObesMetab. 2019 Mar;21(3):499-508. doi: 10.1111/dom.13553.
Present disclosure: J.B. Buse: Neurimmune, ADOCIA, AstraZeneca, Dance Biopharm, Eli Lilly, MannKind, NovaTarg, Novo Nordisk, Senseonics, vTv Therapeutics, Zafgen, AstraZeneca, National Center for Advancing Translational Sciences, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Novo Nordisk, Sanofi, vTv Therapeutics, Mellitus Health, PhaseBio Pharmaceuticals’, Stability Health. V.R. Aroda: ADOCIA, AstraZeneca, Becton, Dickinson and Company, Novo Nordisk, Sanofi, Zafgen, Merck, Calibra, Eisai, Janssen, Novo Nordisk, Sanofi, Theracos. R.E. Pratley: Sanofi, AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Ligand, Merck Sharp & Dome, Mundipharma, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Takeda, Center Americas. S.C. Bain: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck Sharp & Dome, Mylan, NAPP, Novo Nordisk. M. Husain: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck, Novo Nordisk. O. Mosenzons: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck Sharp & Dome, Novo Nordisk.
Jose C. Florez, MD, PhD
Chair, ADA Scientific Sessions Meeting Planning Committee
Quest’anno le 79th Scientific Sessions dell’American Diabetes Association si sono tenute a San Francisco, in California, dal 7 all’11 giugno. All’incontro hanno partecipato oltre 15.000 professionisti della cura del diabete provenienti da 115 paesi … [ Leggi tutto ]
Presentato da: Kimberly L. Drews, MD, PhD; Lorraine E. Levy Katz, MD; Petter Bjornstad, MD; Neil H. White, MD; Jeanie B. Tryggestad, MD; Ruth S. Weinstock, MD, PhD; for the TODAY2 Study Group
Presentato da: Gilles R. Dagenais, MD; Rafael Diaz, MD; Matthew C. Riddle, MD; Hertzel C. Gerstein, MD, MSc; Helen Colhoun, MD; Jeffrey L. Probstfield, MD; Hertzel C. Gerstein, MD, MSc
Presentato da: Vanita R. Aroda, MD; Richard E. Pratley, MD; Stephen C. Bain, MA, MD, FRCP; Mansoor Husain, MD, FRCPC; John B. Buse, MD, PhD; Vivian Fonseca, MD
Presentato da: Alison B. Evert, MD; Janice MacLeod, MA, RDN, CDE; William S. Yancy, Jr., MD, MHS; W. Timothy Garvey, MD; Ka Hei Karen Lau, MS, RD, LDN, CDE; Christopher D. Gardner, PhD; Kelly M. Rawlings, MS
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