La semaglutida oral: los ensayos del programa PIONEER
Presentado por:
Vanita R. Aroda, MD
University of Washington, Seattle, WA, USA Richard E. Pratley, MD
University Hospital Aachen, Aachen, Germany Stephen C. Bain, MA, MD, FRCP
University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA Mansoor Husain, MD, FRCPC
Würzburg University Clinic, Würzburg, Germany John B. Buse, MD, PhD
Monash University, Melbourne, Australia Vivian Fonseca, MD
Tulane University, New Orleans, LA, USA
El programa de desarrollo clínico PIONEER consta de ocho ensayos clínicos que compararon la eficacia y la seguridad de la semaglutida respecto al placebo, a un inhibidor del SGLT2, a otro GLP1-RA, a un inhibidor de la DPP-4 y como complemento de la insulina.
El programa también investigó la eficacia y la seguridad de la semaglutida en pacientes con insuficiencia renal moderada así como su seguridad cardiovascular.
La semaglutida es la primera formulación en comprimidos de un agonista del receptor del péptido glucagonoide 1 (GLP1-RA). La serie de ensayos PIONEER evaluó su eficacia y su seguridad en diferentes poblaciones de pacientes y las comparó con otros tipos de tratamientos.
PIONEER 1: monotratamiento respecto a un placebo.
PIONEER 2: respecto a la empagliflozina.
PIONEER 3: respecto a la sitagliptina.
PIONEER 4: respecto a la liraglutida.
PIONEER 5: insuficiencia renal moderada.
PIONEER 6: ensayo sobre resultados cardiovasculares.
PIONEER 7: ajuste flexible de la dosis respecto a la sitagliptina.
Comparar la eficacia y la seguridad de la semaglutida oral como monotratamiento respecto al placebo en diabéticos de tipo II.
Ensayo aleatorizado, controlado con placebo, con enmascaramiento doble y grupos paralelos, de 26 semanas de duración.
703 pacientes aleatorizados.
Resultados
La semaglutida redujo significativamente la HbA1c (diferencias de tratamiento ajustadas por placebo en la semana 26: estimando de la estrategia de tratamiento (es decir, el efecto del tratamiento en la población objetivo independientemente de la interrupción del fármaco del ensayo o del uso de medicación de rescate) –0,6 % (3 mg), –0,9 % (7 mg), –1,1 % (14 mg); p <0,001 para todos).
La semaglutida redujo el peso corporal (estimando de la estrategia de tratamiento: –0,1 kg (3 mg), –0,9 kg (7 mg), –2,3 kg (14 mg; p <0,001)).
Conclusión
El monotratamiento con semaglutida oral propició mejoras más notables y clínicamente relevantes de la HbA1c (en todas las dosis) y del peso (dosis de 14 mg) que el placebo, con un perfil de seguridad congruente con el de otros agonistas del receptor del GLP-1.
Comparar la eficacia y la seguridad de la semaglutida oral respecto a la empagliflozina en diabéticos de tipo II.
Ensayo sin enmascaramiento de 52 semanas de duración.
816 pacientes aleatorizados a 14 mg de semaglutida o a 25 mg de empagliflozina por vía oral.
Resultados
La HbA1c se redujo en un 1,4 % a las 26 semanas y en un 1,3 % a las 52 semanas en comparación con un 0,9 % y 0,8 % con 25 mg de empagliflozina a las 26 y 52 semanas.
La dosis oral de 14 mg de semaglutida demostró una pérdida de peso de 4,2 kg a las 26 semanas y de 4,7 kg a las 52 semanas respecto a los 3,8 kg logrados con 25 mg de empagliflozina tanto a las 26 como a las 52 semanas.
El adelgazamiento más cuantioso logrado con la semaglutida oral resultó estadísticamente significativo en comparación con la empagliflozina a las 52 semanas.
Conclusión
La semaglutida reduce más la HbA1c que la empagliflozina, pero la diferencia no está tan clara en cuanto a la pérdida de peso.
Comparar la eficacia y los perfiles de acontecimientos adversos a largo plazo de la semaglutida oral respecto a la sitagliptina sumadas a la metformina con o sin sulfonilurea en diabéticos de tipo II.
Ensayo controlado con enmascaramiento doble, doble simulación y grupos paralelos, de 78 semanas de duración.
1864 adultos con diabetes de tipo II no controlada con metformina, con o sin sulfonilurea, fueron aleatorizados para recibir una vez al día 3 mg (n = 466), 7 mg (n = 466) o 14 mg (n = 465) de semaglutida oral o 100 mg (n = 467) de sitagliptina oral.
Resultados
La semaglutida, en las dosis de 7 y 14 mg/día, en comparación con la sitagliptina, redujo significativamente la HbA1c (diferencias: –0,3 % (IC del 95 %: –0,4%-–0,1 %) y –0,5 % (IC del 95 %: –0,6%-–0,4 %), respectivamente; p <0,001 para ambos) y el peso corporal (diferencias: –1,6 kg (IC del 95 %: –2,0-–1,1 kg) y –2,5 kg (IC del 95 %: –3,0-–2,0 kg), respectivamente; p <0,001 para ambos) desde el nivel basal hasta la semana 26.
Conclusión
En comparación con la sitagliptina, la semaglutida oral, en dosis de 7 y 14 mg/día, generó reducciones significativamente más altas de la HbA1c durante 26 semanas; en cambio, con la dosis de 3 mg/día no se observó ninguna ventaja significativa.
Comparar la eficacia y los perfiles de acontecimientos adversos a largo plazo de la semaglutida oral respecto a la liraglutida subcutánea y el placebo en diabéticos de tipo II.
Ensayo aleatorizado, con enmascaramiento doble y simulación doble, de 26 semanas de duración.
711 adultos con diabetes de tipo II fueron aleatorizados para recibir semaglutida oral (n = 285), liraglutida subcutánea (n = 284) o un placebo (n = 142).
Resultados
La variación media respecto al valor de referencia en la HbA1c en la semana 26 fue –1,2 % (EE 0,1) con la semaglutida oral, –1,1 % (EE 0,1) con la liraglutida subcutánea y –0,2 % (EE 0,1) con el placebo.
La semaglutida oral no fue inferior a la liraglutida subcutánea a la hora de reducir la HbA1c (estimando de la estrategia de tratamiento (EET)) –0,1 %, IC del 95 %: –0,3-0,0; p <0,0001) y fue superior al placebo (EET –1,1 %, IC del 95 %: –1,2-–0,9; p <0,0001) con el estimando de la estrategia de tratamiento.
Con la semaglutida se consiguió en la semana 26 un mayor adelgazamiento (–4,4 kg (EE 0,2)) que con la liraglutida (–3,1 kg (EE 0,2); EET –1,2 kg, IC del 95 %: –1,9-–0,6; p = 0,0003) y con el placebo (–0,5 kg (EE 0,3); EET –3,8 kg, IC del 95 %: –4,7-–3,0; p <0,0001).
Los acontecimientos adversos fueron más frecuentes con la semaglutida oral (n = 229 (80 %)) y con la liraglutida subcutánea (n = 211 (74 %)) que con el placebo (n = 95 (67 %)).
Conclusión
La semaglutida no fue inferior a la liraglutida subcutánea y fue superior al placebo en la reducción de la HbA1c, y resultó superior en cuanto a la pérdida de peso con respecto a ambos en la semana 26.
La seguridad y la tolerabilidad de la semaglutida oral fueron similares a las de la liraglutida subcutánea.
Investigar la eficacia y la seguridad de la semaglutida oral en diabéticos de tipo II con insuficiencia renal moderada.
Ensayo aleatorizado, con enmascaramiento doble y 26 semanas de duración.
324 pacientes aleatorizados para recibir semaglutida oral (n = 163) o placebo (n = 161).
Los criterios de inclusión en relación con la insuficiencia renal fueron una tasa de filtración glomerular estimada de 30-59 ml/min/1,73 m2.
Resultados
La semaglutida fue superior al placebo en la reducción de la HbA1c (variación media estimada de –1,0 punto porcentual (EE 0,1; –11 mmol/mol (EE 0,8)) y –0,2 puntos porcentuales (EE 0,1; –2 mmol/mol (EE 0,8)), respectivamente; EET: –0,8 puntos porcentuales, IC del 95 %: –1,0-–0,6; p <0,0001) y el peso corporal (variación media estimada de –3,4 kg (EE 0,3) y –0,9 kg (EE 0,3), respectivamente; EET: –2,5, IC del 95 %: –3,2-–1,8; p <0,0001) con el estimando de la estrategia de tratamiento.
La seguridad, incluida la renal, fue coherente con la de la clase de los agonistas del receptor del GLP-1.
Conclusión
La semaglutida fue eficaz en diabéticos de tipo II con insuficiencia renal moderada, lo que probablemente la convierta en una nueva opción de tratamiento para este colectivo de diabéticos.
Investigar los resultados cardiovasculares de una dosis diaria de semaglutida en un ensayo aleatorizado, en función de los episodios, con enmascaramiento doble y control con placebo.
Los criterios de inclusión cardiovasculares fueron la presencia de un riesgo cardiovascular alto (≥50 años con enfermedad cardiovascular o nefropatía crónica confirmadas, o ≥60 años únicamente con factores de riesgo cardiovasculares).
Se aleatorizaron 3183 pacientes para recibir semaglutida oral o placebo.
El criterio principal de valoración en un análisis del tiempo transcurrido hasta el episodio valorable fue la primera aparición de un acontecimiento adverso importante (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal).
Resultados
La mediana de tiempo del ensayo fue de 15,9 meses.
Se produjeron acontecimientos adversos importantes en 61 de 1591 pacientes (3,8 %) del grupo de la semaglutida oral y en 76 de 1592 (4,8 %) del grupo del placebo (HR = 0,79; IC del 95 %: 0,57-1,11; p <0,001 para la ausencia de inferioridad).
Los resultados de los componentes del criterio principal de valoración fueron los siguientes: muerte por causas cardiovasculares, 15 de 1591 pacientes (0,9 %) del grupo de la semaglutida y 30 de 1592 (1,9 %) del grupo del placebo (HR = 0,49; IC del 95 %: 0,27-0,92); infarto de miocardio no mortal, 37 de 1591 pacientes (2,3 %) y 31 de 1592 (1,9 %), respectivamente (HR = 1,18; IC del 95 %: 0,73-1,90); e ictus no mortal, 12 de 1591 pacientes (0,8 %) y 16 de 1592 (1,0 %), respectivamente (HR = 0,74; IC del 95 %: 0,35-1,57).
Conclusión
El perfil de riesgo cardiovascular de la semaglutida oral no fue inferior al del placebo.
Comparar la eficacia y la seguridad de los ajustes flexibles de la dosis de semaglutida oral con 100 mg de sitagliptina oral.
Ensayo de fase III, aleatorizado, sin enmascaramiento, multicéntrico y de 52 semanas.
504 pacientes aleatorizados para recibir la semaglutida (n = 253) o la sitagliptina (n = 251) por vía oral.
Resultados
Según la HbA1c media de referencia de 8,3 % (DE 0,6 %; 67 mmol/mol (DE 6,4)), una mayor proporción de participantes alcanzó una HbA1c inferior al 7 % con la semaglutida oral que con la sitagliptina (estimando de la estrategia de tratamiento): 58 % (134 de 230) y 25 % (60 de 238), respectivamente; y estimando del fármaco del ensayo (es decir, el efecto del tratamiento en la población objetivo hizo que todos los pacientes siguieran tomando el fármaco del ensayo y no usaran medicación de rescate): 63 % (123 de 196) y 28 % (52 de 184), respectivamente.
Las probabilidades de alcanzar una HbA1c inferior al 7 % fueron significativamente más altas con la semaglutida que con la sitagliptina (estimando de la estrategia de tratamiento: oportunidad relativa (OR) = 4,40; IC del 95 %: 2,89-6,70; p <0,0001; y estimando del fármaco del ensayo: 5,54, IC del 95 %: 3,54-8,68; p <0,0001).
Las probabilidades de reducir el peso medio desde el inicio hasta la semana 52 fueron más altas con la semaglutida que con la sitagliptina (variación media estimada del peso, estimando de la estrategia de tratamiento): –2,6 kg (EE 0,3) y –0,7 kg (EE 0,2), respectivamente, EET: –1,9 kg, IC del 95 %: –2,6-–1,2; p <0,0001; estimando del fármaco del ensayo: –2,9 kg (EE 0,3) y –0,8 kg (EE 0,3), respectivamente, EET: –2,2 kg, IC del 95 %: –2,9-–1,5; p <0,0001).
El perfil de seguridad concordó con el de los agonistas del receptor del GLP- 1 administrados por vía subcutánea.
Conclusión
La semaglutida oral, con ajuste flexible de la dosis según la eficacia y la tolerabilidad, aportó un mayor control glucémico y propició un mayor adelgazamiento que la sitagliptina.
Ensayo de 52 semanas destinado a investigar la eficacia y la seguridad de las dosis orales de 3, 7 y 14 mg de semaglutida en comparación con el placebo en 731 diabéticos de tipo II tratados con insulina y con una duración media de la diabetes de 15 años.
Durante las primeras 26 semanas de tratamiento no se permitió aumentar la dosis total diaria de insulina recibida desde el inicio, pero en las 26 semanas siguientes se pudo ajustar sin restricciones el tratamiento con insulina.
Resultados
A partir de un valor inicial medio del 8,2 %, las dosis orales de 3, 7 y 14 mg de semaglutida lograron reducir en la semana 26 la HbA1c en un 0,6 %, 1,0 % y 1,4 %, respectivamente, en comparación con la reducción nula (0,0 %) en los receptores del placebo, todo ello además de la insulina, reducción que en la semana 52 fue del 0,5 %, 0,8 % y 1,2 %, en comparación con un 0,0 %.
A partir de un peso medio inicial de 85,9 kg, los tratados con 3, 7 y 14 mg de semaglutida perdieron 1,0, 2,9 y 4,3 kg, respectivamente, en comparación con un aumento de 0,6 kg en los tratados con placebo en la semana 52, todo ello además de la insulina.
La dosis total de insulina en la semana 52 aumentó en 2 unidades/día y se redujo en 6 y en 7 unidades/día en los tratados con 3, 7 y 14 mg de semaglutida, en ese orden, en comparación con un aumento de 10 unidades/día en los receptores del placebo.
Conclusión
La semaglutida oral mejoró la HbA1c en diabéticos de larga duración que ya recibían insulina, con la ventaja de un adelgazamiento clínicamente significativo y sin agravar el riesgo de hipoglucemia.
Mensajes clave y perspectivas clínicas
El programa PIONEER confirma la eficacia de los agonistas del receptor del GLP-1 administrados por vía oral como medio para reducir la HbA1c.
La semaglutida oral podría llegar a sustituir a todos los agonistas del receptor del GLP-1 inyectados.
Pieber TR, Bode B, Mertens A, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide with flexible dose adjustment versus sitagliptin in type 2 diabetes (PIONEER 7): a multicentre, open-label, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jun 6. pii: S2213-8587(19)30194-9.
Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et al. Effect of Additional Oral Semaglutide vs. Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Mar 23. doi: 10.1001/jama.2019.2942.
VBain SC, Mosenzon O, Arechavaleta R, et al. Cardiovascular safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes: Rationale, design and patient baseline characteristics for the PIONEER 6 trial. Diabetes ObesMetab. 2019 Mar;21(3):499-508. doi: 10.1111/dom.13553.
Present disclosure: J.B. Buse: Neurimmune, ADOCIA, AstraZeneca, Dance Biopharm, Eli Lilly, MannKind, NovaTarg, Novo Nordisk, Senseonics, vTv Therapeutics, Zafgen, AstraZeneca, National Center for Advancing Translational Sciences, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Novo Nordisk, Sanofi, vTv Therapeutics, Mellitus Health, PhaseBio Pharmaceuticals’, Stability Health. V.R. Aroda: ADOCIA, AstraZeneca, Becton, Dickinson and Company, Novo Nordisk, Sanofi, Zafgen, Merck, Calibra, Eisai, Janssen, Novo Nordisk, Sanofi, Theracos. R.E. Pratley: Sanofi, AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Ligand, Merck Sharp & Dome, Mundipharma, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Takeda, Center Americas. S.C. Bain: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck Sharp & Dome, Mylan, NAPP, Novo Nordisk. M. Husain: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck, Novo Nordisk. O. Mosenzons: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck Sharp & Dome, Novo Nordisk.
Jose C. Florez, MD, PhD
Presidente, Comité de Planificación de las Sesiones Científicas de la ADA
Las 79.ª Sesiones Científicas de la Asociación Norteamericana de la Diabetes (ADA) se celebraron en San Francisco, California, del 7 al 11 de junio de 2019. Al encuentro asistieron más de 15 000 profesionales de 115 países … [ Leer más ]
Presentado por: Kimberly L. Drews, MD, PhD; Lorraine E. Levy Katz, MD; Petter Bjornstad, MD; Neil H. White, MD; Jeanie B. Tryggestad, MD; Ruth S. Weinstock, MD, PhD; for the TODAY2 Study Group
Presentado por: Gilles R. Dagenais, MD; Rafael Diaz, MD; Matthew C. Riddle, MD; Hertzel C. Gerstein, MD, MSc; Helen Colhoun, MD; Jeffrey L. Probstfield, MD; Hertzel C. Gerstein, MD, MSc
Presentado por: Vanita R. Aroda, MD; Richard E. Pratley, MD; Stephen C. Bain, MA, MD, FRCP; Mansoor Husain, MD, FRCPC; John B. Buse, MD, PhD; Vivian Fonseca, MD
Presentado por: Alison B. Evert, MD; Janice MacLeod, MA, RDN, CDE; William S. Yancy, Jr., MD, MHS; W. Timothy Garvey, MD; Ka Hei Karen Lau, MS, RD, LDN, CDE; Christopher D. Gardner, PhD; Kelly M. Rawlings, MS
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