La steatosi epatica non alcolica (NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease) e il diabete sono patologie del metabolismo comuni, spesso concomitanti. Un appropriato trattamento dietetico e farmacologico è fondamentale nella prevenzione della progressione della NAFLD; tra le molte proposte, la riduzione del peso è ad oggi l’unica opzione approvata per la NAFLD. Non è tuttavia semplice mantenere il calo ponderale solo modificando lo stile di vita; sono quindi utili, a tal proposito, trattamenti farmacologici. Alla gestione della NAFLD e del diabete andrebbe prestata particolare attenzione, e nei soggetti affetti da diabete si dovrebbe cercare di intervenire in maniera precoce e personalizzando il trattamento della NAFLD.

• Con la sigla NAFLD si identifica uno spettro di patologie che vanno dal fegato grasso alla NASH alla cirrosi; è una condizione maggiormente diffusa tra i soggetti con diabete tipo 2, rispetto alla popolazione generale: negli Stati Uniti e in Europa è presente, rispettivamente, in più del 50% e in quasi il 70% delle persone affette da diabete.
• Sfortunatamente, la NAFLD contribuisce in modo significativo all’incremento della mortalità.
• Tra i fattori clinici predittivi di NAFLD vi sono l’età avanzata, l’etnia (la prevalenza è maggiore nei soggetti ispanici, asiatici e neri) e l’ipertensione arteriosa.
• La NAFLD risulta inoltre associata a patologie cardiovascolari (CVD, cardiovascular disease), in particolare a eventi CVD fatali e non fatali. La NAFLD è anche un fattore predittivo indipendente di futuri eventi CVD nel diabete tipo 2.
• Prendendo in considerazione le complicanze epatiche, il diabete costituisce un fattore di rischio robusto e indipendente per il carcinoma epatocellulare (HCC, hepatocellular carcinoma) e ne aumenta il rischio di 2-3 volte.
• Certamente, la NAFLD è ora l’indicazione a crescita più rapida per il trapianto di fegato negli Stati Uniti.
• Considerando quanto sopra, alcune linee guida gestionali raccomandano lo screening in soggetti selezionati, ma vi sono ancora discussioni in merito alla sua necessità per via degli alti costi diretti e indiretti del test, del basso valore predittivo dei test non invasivi, dei rischi connessi alla biopsia epatica e della mancanza di trattamenti efficaci.
• Sembra tuttavia esserci un consenso generale sul non utilizzo dello screening di routine per tutti i pazienti.
• Infine, secondo le linee-guida congiunte EASL-EASD-EASO, i clinici devono trovare un terreno comune di collaborazione tra tutti i principali attori in ambito metabolico, condividere risorse e dati clinici per tradurre efficacemente il “disease mongering” [la mercificazione della malattia] a favore dei pazienti e dei sistemi sanitari.

• Diagnosticare una NAFLD utilizzando dati clinici è possibile, ma costituisce un metodo aspecifico e impreciso. Gli esami diagnostici comprendono test clinici/di laboratorio, indagini di imaging (ecografia, risonanza magnetica, spettroscopia, tomografia computerizzata), biomarcatori (per es. FIBROSpect) e la biopsia epatica, e quest’ultima è la metodica più sensibile e specifica.
• Il fattore predittivo più importante per gli outcome a lungo termine nella NAFLD è la fibrosi, e nonostante la biopsia epatica rappresenti l’attuale gold standard imperfetto per la diagnosi di NASH, numerosi test non invasivi sono in fase di sviluppo.
• Considerando i biomarker dell’imaging, la fibrosi non ha una firma molecolare identificabile con le tecniche attuali, e l’imaging -in quanto tale- cerca di individuare la fibrosi in maniera indiretta.
• Sono stati proposti vari biomarker: rigidità, diffusione, perfusione, metaboliti e texture dell’immagine.
• Il biomarcatore principale è probabilmente “la misurazione della rigidità epatica (LSM, liver stiffness measurement - elasticità)” con i parametri a essa correlati, in base alla logica secondo la quale il deposito di collagene fibrotico conferisce rigidità parenchimale. La LSM può essere utilizzata come marcatore non invasivo per predire la sopravvivenza: l’elastografia transitoria a vibrazione controllata (VCTE, vibration-controlled transient elastography; FibroScan) è ampiamente utilizzata; l’elastografia shear wave (SWE, shear wave elastography) e l’impulso di forza di radiazione acustica (ARFI, acoustic radiation force impulse) misurano la rigidità epatica in una singola regione di interesse (ROI, region of interest), mentre l’elastografia a risonanza magnetica (MRE) la misura in più ROI.
• Indipendentemente da tutto ciò, i soggetti con NAFLD, soprattutto se con fibrosi, andrebbero identificati e sottoposti a trattamento urgente.
• Sembra evidente che il futuro utilizzo di strumenti combinati (punteggi di fibrosi, LSM e test sierologici della fibrosi) possa migliorare l’utilità clinica in modo economicamente vantaggioso.
• È infine chiaro che per la futura gestione della NASH saranno necessarie cure multidisciplinari.

• Il trattamento della NAFLD merita un appello alla mobilitazione, in considerazione dei diversi ostacoli esistenti e della mancanza di obiettivi univoci di trattamento.
• La steatosi deve essere utilizzata per identificare e guidare il trattamento della fibrosi epatica.
• Per la prevenzione della cirrosi epatica, vengono utilizzati due approcci: un approccio “antifibrotico” (a valle) e un approccio “insulino-sensibilizzante” (a monte).
• Tra i trattamenti attuati vi sono il calo ponderale, la vitamina E, gli agonisti del recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1 RA) e il pioglitazone. Per un miglioramento della steatosi è necessario un calo ponderale del 3-5%, ma la riduzione minima per migliorare la maggior parte delle caratteristiche istopatologiche della NASH, fibrosi compresa, è del 7-10%.
• L’esercizio fisico da solo può prevenire o ridurre la steatosi, ma non è ancora chiara la sua capacità di migliorare altri aspetti dell’istologia epatica.
• Per alcuni pazienti si può prendere in considerazione la chirurgia bariatrica, ma questa non è un’opzione terapeutica dimostrata.
• Il pioglitazone ha dimostrato di migliorare l’istologia epatica in soggetti (diabetici e non) affetti da NASH diagnosticata mediante biopsia.
• Di recente sono stati studiati i GLP-1 RA in soggetti con diabete e NAFLD, e sia liraglutide sia dulaglutide hanno mostrato risultati promettenti.
• Inoltre, le strategie future combineranno terapie differenti.
• Tra le opzioni possibili vi è l’utilizzo di un insulino-sensibilizzante (un nuovo agente o il pioglitazone a basso dosaggio) aggiunto a un agente “a valle”, come pioglitazone e vitamina E.
• Alcuni esempi di terapia combinata sono: tropifexor + cenicriviroc (antagonista del recettore della chemochina tipo 2 e 5), cilofexor + firsocostat + semaglutide.
• Un’ulteriore opzione potrebbe essere l’associazione tra pioglitazone e agenti che promuovono il calo ponderale e riducono gli eventi CV, come ad esempio un GLP-1 RA o un SGLT2 inibitore.
• Questo tipo di approccio può essere utile viste le conseguenze cardiovascolari avverse della NAFLD.
• In breve, Il pioglitazone sarà per la NAFLD quello che oggi è la metformina per il diabete tipo 2.
• Vi sono diversi nuovi agenti in fase di sviluppo e nel futuro la terapia combinata rappresenterà probabilmente lo standard di cura.

• La fibrosi è il più importante fattore predittivo degli outcome a lungo termine.
• Il pioglitazone sarà per la NAFLD quello che oggi è la metformina per il diabete tipo 2.
• Vi sono diversi nuovi agenti in fase di sviluppo e nel futuro la terapia combinata rappresenterà probabilmente lo standard di cura.