Se han propuesto numerosos mecanismos posibles para los beneficios cardiovasculares que conlleva la inhibición del SGLT-2. La dapagliflozina reduce la presión arterial sistólica en 3-5 mmHg respecto al placebo. También facilita el adelgazamiento en contraste con este, lo cual posiblemente guarde relación tanto con cambios en el volumen de líquidos como con alteraciones del equilibrio calórico que facilitan la pérdida de grasa. En un metanálisis de estudios en fase II y fase III sobre la dapagliflozina se apuntó un beneficio cardiovascular, concretamente una tendencia a reducir ciertas complicaciones de esa naturaleza, como son la muerte por causas cardiovasculares y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio (IM), sin efectos claros en cuanto al ictus.

• El estudio DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events; Efecto de la dapagliflozina sobre las complicaciones cardiovasculares) se concibió para contrastar las hipótesis siguientes en relación con la dapagliflozina: 1) Que esta no aumentaría las complicaciones cardíacas graves (CCG); y 2) que reduciría la incidencia de complicaciones cardiovasculares en los diabéticos de tipo II afectados por cardioangioesclerosis (CAS) diagnosticada o con múltiples factores de riesgo de esta última pero sin diagnóstico confirmado.

Tipo de estudio, pacientes y criterios de inclusión

• Ensayo aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con placebo.
• Se incluyeron 17 160 diabéticos de tipo II y enfermedad cardiovascular confirmada (n = 6974) o múltiples factores de riesgo (n = 10 186).
• Los pacientes aptos tenían ≥40 años y diabetes de tipo II, una HbA_1c de 6,5-12,0 %, CrCl ≥60 ml/min y múltiples factores de riesgo de CAS o bien CAS diagnosticada.
• Los participantes con múltiples factores de riesgo eran varones de al menos 55 años o mujeres de al menos 60 con uno o más factores de riesgo habituales, como la hipertensión, dislipidemia o que bien estaban en tratamiento hipolipidemiante o fumaban.
• Este ensayo en función de las complicaciones prosiguió hasta que un mínimo de 1390 pacientes experimentó una CCG; de ese modo se consiguió un poder estadístico >99 % para evaluar el criterio principal de valoración de la seguridad de la dapagliflozina.

Determinación del criterio principal de valoración

• El criterio principal de valoración fue la CCG, definida como muerte por causas cardiovasculares, o sufrir un infarto de miocardio o un ictus isquémico.
• Los dos criterios principales de valoración de la eficacia fueron la CCG y un compuesto de muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca.

• En el análisis del criterio principal de valoración sobre la seguridad, la dapagliflozina cumplió el criterio preespecificado de ausencia de inferioridad respecto al placebo en cuanto a la CCG (p <0,001).
• En los dos análisis de eficacia principales, la dapagliflozina no resultó en una tasa menor de CCG (8,8 % en el grupo de esta y 9,4 % en el grupo del placebo; HR = 0,93; IC del 95 %: 0,84-1,03; p = 0,17)
• La dapagliflozina se asoció con una menor tasa de muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca (4,9 % frente a 5,8%; HR = 0,83; IC del 95 %: 0,73-0,95; p = 0,005), como consecuencia de una menor tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR = 0,73; IC del 95 %: 0,61-0,88) (Figura).
• Al parecer, redujo con contundencia el riesgo de CCG, y en particular el de IM, en pacientes que ya habían padecido uno.
• Esta reducción del 22 % en el riesgo relativo es comparable a la de otros tratamientos consolidados que se utilizan para la prevención secundaria, como el tratamiento hipolipidemiante intensivo.
• Los pacientes tuvieron menos probabilidades de sufrir desenlaces renales adversos y presentaron una reducción significativa en un resultado cardiorrenal compuesto (HR = 0,76; IC del 95 %: 0,67-0,87; p < 0,0001).
• Se observaron tasas más altas de mejora en el cociente urinario de albúmina-creatinina que con el placebo.
• La dapagliflozina tuvo un buen perfil de seguridad general; la lesión renal aguda y la hipoglucemia grave fueron menos frecuentes que con el placebo.

• En el DECLARE TIMI-58, el ensayo sobre desenlaces cardiovasculares más grande hasta la fecha, la dapagliflozina no redujo el riesgo de CCG, pero sí el de muerte por causas cardiovasculares y el de hospitalización por insuficiencia cardíaca.
• Demostró ser particularmente eficaz para reducir el riesgo cardiovascular en los pacientes de alto riesgo, incluidos aquellos con insuficiencia cardíaca previa, fracción de eyección reducida e IM previo.