Lo studio CAROLINA – Primi risultati del trial di confronto linagliptin vs. glimepiride sugli outcome cardiovascolari
Presentato da:
Julio Rosenstock, MD
Dallas Diabetes Research Center, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA Mark A. Espeland, MD
Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, NC, USA Steven E. Kahn, MD
University of Washington, Seattle, WA, USA Nikolaus Marx, MD
Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule, Aachen University, Aachen, Germany Bernard Zinman, MD
University of Toronto, Toronto, ON, Canada
CAROLINA è l’unico trial di confronto attivo con un inibitore della dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4) sugli outcome cardiovascolari.
CAROLINA ha valutato il profilo di sicurezza cardiovascolare a lungo termine del linagliptin rispetto a glimepiride in soggetti con diabete tipo 2 in stadio precoce ad aumentato rischio cardiovascolare.
Malgrado le sulfoniluree siano state impiegate per decenni nel trattamento del diabete tipo 2, i dati provenienti dagli studi sugli outcome cardiovascolari (CV) e da quelli osservazionali hanno fornito risultati controversi relativi alla loro sicurezza CV. Lo studio CAROLINA è l’unico trial di confronto sugli outcome CV tra farmaci attivi relativo a un DPP-4 inibitore, avendo confrontato il profilo di sicurezza CV a lungo termine di linagliptin e glimepiride in soggetti con diabete tipo 2 in stadio precoce ad aumentato rischio CV. Questo studio aggiunge evidenze al dibattito sulla sicurezza CV delle sulfoniluree, fornendo inoltre dati solidi sulla sicurezza e l’efficacia complessiva di linagliptin e glimepiride sul lungo termine.
Lo studio CAROLINA (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes) ha confrontato il profilo di sicurezza CV a lungo termine di linagliptin e glimepiride in soggetti con diabete tipo 2 in stadio precoce ad aumentato rischio CV.
Tipologia dello studio, pazienti e criteri d’inclusione
Trial multinazionale, randomizzato, di confronto attivo su outcome CV.
6033 soggetti sono stati randomizzati a linagliptin (n = 3023) o glimepiride (n = 3010).
I criteri glicemici d’inclusione erano dei livelli di HbA1c 6,5-8,5% se naïve al trattamento antidiabetico o in terapia con metformina e/o un inibitore dell’α-glucosidasi OPPURE HbA1c 6,5-7,5% se in terapia con sulfonilurea/glinide + metformina/inibitore α-glucosidasi (≤5 anni).
I criteri d’inclusione relativi al rischio CV erano costituiti dalla presenza di uno o più dei seguenti: pregressa malattia vascolare, evidenza di danno d’organo terminale di origine vascolare, età ≥70 anni, ≥2 fattori di rischio CV.
Outcome primario
Tempo alla prima insorgenza di uno dei seguenti componenti aggiudicati dell’endpoint composito primario (3P-MACE, eventi avversi CV maggiori a tre punti): mortalità CV (compreso l’ictus fatale e l’infarto miocardico [IM] fatale), IM non fatale (con esclusione dell’IM silente) o ictus non fatale.
La mediana di esposizione al trattamento è stata di 5,9 anni per entrambi i gruppi.
Lo studio CAROLINA ha dimostrato la non inferiorità per il 3P-MACE di linagliptin vs. glimepiride in soggetti con diabete tipo 2 d’insorgenza relativamente recente ad aumentato rischio CV (HR 0,98; IC 95% 0,84-1,14; P <0,0001 per la non inferiorità; P = 0,76 per la superiorità).
Il rischio relativo per la mortalità CV o per quella complessiva non è risultato diverso tra i gruppi:
HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06) per la mortalità per tutte le cause.
HR 1,00 (IC 95% 0,81-1,24) per la mortalità CV.
HR 0,82 (IC 95% 0,66-1,03) per la mortalità non CV.
La frequenza di eventi avversi, eventi avversi gravi ed eventi avversi che hanno richiesto la sospensione del farmaco dello studio è risultata simile tra i gruppi.
L’incidenza di eventi ipoglicemici è risultata nettamente inferiore con linagliptin, per tutte le categorie predefinite di gravità dell’ipoglicemia.
Il rischio di ipoglicemie è risultato fin da subito maggiore con glimepiride, confermandosi per l’intero range posologico del farmaco.
I cardiologi possono sentirsi rassicurati in merito al profilo di sicurezza CV di glimepiride.
Linagliptin è caratterizzato da una sicurezza CV solidamente dimostrata vs. glimepiride, con un rischio inferiore di ipoglicemie e di aumento ponderale.
Messaggi chiave/Prospettive cliniche
Questi risultati forniscono ulteriori evidenze sulla bontà del profilo di sicurezza e di tollerabilità di linagliptin.
Rosenstock J, Marx N, Kahn SE, et al. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: rationale for the active-comparator CAROLINA trial. Diab Vasc Dis Res. 2013 Jul;10(4):289-301.
Present disclosure: J. Rosenstock: Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Intarsia, Janssen, Novo Nordisk S/A. M.A. Espeland: National Institute of Health, Boehringer Ingelheim, Ironwood. S.E. Kahn: Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Intarsia, Janssen, Merck & Co., Novo Nordisk S/A. N. Marx: Amgen, AstraZeneca, Bayer Vital, Boehringer Ingelheim, Bistol-Myers Squibb, Merck Sharpe & Dohme. B. Zinman: Abbott, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck & Co.
Jose C. Florez, MD, PhD
Chair, ADA Scientific Sessions Meeting Planning Committee
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