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American Diabetes Association

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会议摘要


并发症

糖尿病中的心肾保护作用—SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂

主讲人： Julie A. Lovshin, MD, PhD
University of Toronto, Toronto, Canada
Jens J. Holst, MD, DMSc
Panum Institute, Copenhagen, Denmark
David C. Wheeler, MD
University College London, London, UK
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  • 由于糖尿病患者的CV和肾脏风险增加，因此降低这些事件的风险对于长期预后至关重要。
  • SGLT2抑制剂和GLP-1 RA的CV获益改变了2型糖尿病（T2D）的治疗前景，目前正在深入探讨这些药物可能带来的肾功能改善。

近年来，随着新型降糖药物即钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）的成功研发，糖尿病治疗发生了根本性的变化。大量证据显示，SGLT2抑制剂和GLP-1RA可降低心血管（CV）风险，似乎也有肾脏获益。本文总结了GLP-1 RAs和SGLT2抑制剂的心肾作用。

  • GLP-1 RA能够通过直接刺激胰腺β细胞上的GLP-1受体调节胰岛素分泌而降低空腹和餐后高血糖。
  • 这类药物可使HbA1c降低1.0-1.5%，体重降低3-5kg。
  • 几种短效和长效GLP-1 RA已被批准用于临床，结构上的差异导致其药理学、药代动力学、耐受性、免疫原性及药物清除方面的差异。
  • 这些药物可通过降低血糖、血压及降低胰岛素水平而对肾脏发挥有益作用。
  • 有几种肠道激素和肽可能是肾脏中利尿钠轴的效应物，GLP-1 RA可通过影响这些因子发挥其部分作用。
  • 尽管仍需进一步研究，现已观察到GLP-1 RA所引起的肾血流动力学变化可促进肾溶质（包括钠）的排泄。
  • GLP-1 RA的血流动力学效应似与其利尿作用无关，可能是直接的血管扩张机制。
  • GLP-1 RA具有直接舒张血管和抑制肾小球高滤过的作用。
  • GLP-1 RA的肾脏获益主要来自大型随机III期CV结局试验的数据。
  • 针对GLP-1 RAs的研究主要包括：利司那肽ELIXA，利拉鲁肽LEADER，索马鲁肽SUSTAIN-6，周制剂艾塞那肽EXCSEL，阿必鲁肽HARMONY，杜拉鲁肽REWIND。
  • 这些研究表明，在GLP-1 RA治疗期间白蛋白尿减少，eGFR似乎更稳定。
  • 这些益处与HbA1c、体重和血压变化无关。
  • 尽管如此，还需要针对GLP-1 RA进行专门的肾脏预后试验，以更准确地研究它们对肾功能的影响，特别是能否延缓肾功能正常个体的慢性肾病进展。
  • 在肾小管病变、肾小球高滤过和不可逆性肾小球损伤之前阻断糖尿病肾病的进展是糖尿病管理特别关注的一个领域，GLP-1 RA在这方面已显示出了相当好的前景。
  • 针对GLP-1 RAs进行的大型CV结局试验表明，这些药物可降低主要不良心血管事件、心血管死亡和全因死亡的风险。
  • 这些获益可能与四种不同的机制有关：
    • 改善缺血性心力衰竭的心肌功能，
    • 改善缺血性心脏病的心肌存活，
    • 改善内皮功能，
    • 减少心血管风险标志。
  • GLP-1 RA对脂质也有影响，尤其是降低餐后高甘油三酯血症。
  • 在动物模型中，GLP-1 RA可改善缺血/再灌注损伤后的心脏功能，减小梗死面积，改善心梗预后。
  • 临床上，艾塞那肽已被证明可减少ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者的再灌注损伤。
  • 就降低心血管风险指数而言，除降低HbA1c外，GLP-1 RA还与体重和血压下降有关。
  • 通过减少致动脉粥样硬化的慢性炎症，减重也可带来心血管获益。
  • 事实上，研究已观察到索马鲁肽与C反应蛋白水平下降有相关性，也证实了这种假设。
  • GLP-1 RA似乎对衰竭的心脏没有影响，但在很小程度上可能通过增加心率来起作用。
  • 它们对冠状动脉没有影响，这些血管上没有GLP-1受体。
  • 然而，它们似乎可以降低中风、急性心肌梗死和血运重建的风险。
  • 这些影响是对观察到的肾脏获益的补充，有助于解释T2D患者的代谢改善及其预防作用。
  • 抑制SGLT2可降低HbA1c和体重，促进钠排泄，降低血压。
  • 然而，有许多潜在的机制与SGLT2抑制剂的肾脏保护作用有关。
  • 这些机制包括：降血压，改善代谢参数，减少容量超负荷，减少白蛋白尿和肾小球压力。
  • 对于后者，SGLT2抑制剂可能是通过管球反馈机制降低肾小球的高滤过。
  • 来自CV结局试验的临床数据表明，恩格列净、卡格列净和达格列净均可显著改变eGFR并降低肾脏死亡率。
  • 然而，为了证实这些药物的肾脏影响，需要行肾脏结局试验来研究白蛋白尿的减少、eGFR的变化、终末期肾病、透析需求和肾脏死亡。
  • 在CV结局试验中，受试患者的肾脏风险较低，尚需更多关于其他患者群体的信息。
  • CREDENCE 试验招募了慢性肾病的患者，进一步证明了卡格列净的肾脏保护作用。
  • 在其它针对SGLT2抑制剂的肾脏研究中，DAPACKD和EMPA-CKD分别招募了eGFR在25-75 ml/min/1.73 m2和20-45 ml/min/1.73 m2的患者。
  • 卡格列净CANVAS计划正纳入eGFR <30 ml/min/1.73 m2的患者，并评估eGFR下降40%、终末期肾病和肾脏死亡结局。

关键信息/临床观点

  • 大型CV结局试验表明，SGLT2抑制剂和GLP-1 RA均与心血管高危患者的CV事件显著降低相关。
  • 从CV结局试验看，两类药物似乎也具有肾脏益处，尚需要大量的专门研究来判断这种潜在获益的大小。
  • SGLT2抑制剂和GLP-1 RA的心肾获益机制是复杂和多因素的，仍未得到完全理解。


参考

参考

  1. Evert AB, Dennison M, Gardner CD, et al. Nutrition Therapy for Adults With Diabetes or Prediabetes: A Consensus Report. Diabetes Care. 2019 May;42(5):731-54.

Present disclosure: J.A. Lovshin: BI/Lilly Alliance, Novo Nordisk, AstraZeneca, Intarcia, Prometric, Merck Canada, Sanofi Canada. J.J. Holst: Merck Sharpe & Dohme, Novo Nordisk. D.C. Wheeler: none.

Written by: Patrick Moore, PhD

Reviewed by: Marco Gallo, MD


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前言

Jose C. Florez, MD, PhD
ADA科学会议计划委员会主席
第79届美国糖尿病学会（ADA）举办的科学大会于2019年6月7 -11日在加利福尼亚州旧金山市举行。来自115个国家/地区的15,000多名专业人员参加了会议，超过50%的与会者来自美国以外的地区，会议取得了巨大的成功 … [ Read all ]

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共识报告

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2019年ADA成人糖尿病营养治疗的共识报告

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专题讨论

并发症

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