Protezione cardiovascolare e renale nel diabete: un approfondimento sugli SGLT2 inibitori e sugli agonisti recettoriali del GLP-1
Presentato da:
Julie A. Lovshin, MD, PhD
University of Toronto, Toronto, Canada Jens J. Holst, MD, DMSc
Panum Institute, Copenhagen, Denmark David C. Wheeler, MD
University College London, London, UK
I soggetti con diabete sono a maggior rischio di eventi cardiovascolari e renali, ed è quindi fondamentale ridurre il pericolo di tali eventi per migliorare gli outcome a lungo termine.
Gli SGLT2 inibitori e gli agonisti recettoriali del GLP-1 hanno drasticamente modificato il panorama del trattamento del diabete tipo 2 grazie ai loro comprovati benefici cardiovascolari, e sono ora in fase di attenta valutazione i miglioramenti sulla funzione renale osservati con queste classi di farmaci.
I GLP-1 RA sono in grado di ridurre l’iperglicemia a digiuno e quella post-prandiale stimolando direttamente i recettori del GLP-1 sulle cellule beta-pancreatiche, regolando così la secrezione dell’ormone delle cellule insulari.
Questi agenti solitamente riducono l’HbA1c dell’1,0-1,5% e il peso corporeo di 3-5 kg.
Essi sono stati approvati per uso clinico vari GLP-1 RA a breve e lunga durata d’azione, e trattandosi di una classe di farmaci con strutture differenti, danno luogo a differenze farmacologiche, di somministrazione, di farmacocinetica, di tollerabilità, di rischio di immunogenicità e di clearance.
Tali farmaci possono esercitare le loro azioni vantaggiose sui reni abbassando i livelli glicemici e la pressione arteriosa, e riducendo i livelli insulinici.
È stato ipotizzato che diversi ormoni e peptidi intestinali possano attivare l’asse natriuretico renale, e i GLP-1 RA possono esercitare almeno alcune delle loro azioni influenzando tali fattori.
I cambiamenti nell’emodinamica renale osservati con i GLP-1 RA sono infatti in grado di facilitare l’escrezione dei soluti renali, compreso il sodio, malgrado questo dato meriti studi ulteriori.
Inoltre, si ritiene che i GLP-1 RA esercitino effetti emodinamici apparentemente indipendenti dai loro effetti natriuretici, forse attraverso un meccanismo vasodilatatore diretto.
L’effetto integrato della terapia con GLP-1 RA sull’emodinamica renale sembra quindi essere l’esito delle azioni vasodilatatorie dirette e dell’inibizione delle vie di iperfiltrazione glomerulare.
I benefici renali dei GLP-1 RA sono stati inizialmente suggeriti dai dati emersi dai vasti studi randomizzati di fase III sugli outcome CV.
Per i GLP-1 RA, questi comprendono l’ELIXA con lixisenatide, il LEADER con liraglutide, il SUSTAIN-6 con semaglutide, l’EXCSEL con exenatide settimanale, l’HARMONY con albiglutide e il REWIND à LINK TO THE PAGE/SUMMARY con dulaglutide.
Tutti questi studi mostrano una riduzione dell’albuminuria in corso di trattamento con GLP-1 RA e un’apparente stabilizzazione dell’eGFR.
Tali benefici sono stati riscontrati indipendentemente dalle variazioni di HbA1c, del peso e della pressione arteriosa.
Nonostante ciò, sono necessari studi dedicati agli outcome renali con i GLP-1 RA per indagare in modo più accurato i loro effetti sulla funzionalità renale, e nello specifico per determinare se sono in grado di rallentare la progressione della nefropatia cronica in soggetti con normale funzionalità renale.
Impedire una progressione sfavorevole della nefropatia diabetica prima dell’insorgenza di ipertrofia tubulare, iperfiltrazione glomerulare e di una lesione glomerulare irreversibile è ovviamente un’area di fondamentale interesse clinico in soggetti con diabete, e i GLP-1 RA si sono dimostrati notevolmente promettenti in questo senso.
Studi di vaste dimensioni sugli outcome cardiovascolari con GLP-1 RA hanno mostrato come questi farmaci siano in grado di ridurre il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori, la mortalità cardiovascolare e quella per tutte le cause.
Tali benefici cardiovascolari sembrano essere collegati a quattro meccanismi distinti: possono migliorare la funzionalità miocardica nell’insufficienza cardiaca ischemica e la sopravvivenza del miocardio nella cardiopatia ischemica; possono, inoltre, migliorare la disfunzione endoteliale e ridurre i marker di rischio cardiovascolare.
I GLP-1 RA influenzano anche i lipidi e, in particolare, è stata osservata una riduzione dell’ipertrigliceridemia postprandiale. In modelli animali, i GLP-1 RA migliorano la funzione cardiaca in seguito a ischemia/danno da riperfusione, riducono le dimensioni dell’infarto e migliorano gli outcome successivi a un infarto del miocardio.
Dal punto di vista clinico, l’exenatide si è dimostrata in grado di ridurre il danno da riperfusione in soggetti con infarto del miocardio e sopraslivellamento del tratto ST (STEMI).
In termini di riduzione degli indici di rischio CV, oltre all’abbassamento dell’HbA1c, i GLP-1 RA risultano associati a riduzioni del peso e della pressione arteriosa.
Anche il calo ponderale può avere effetti cardiovascolari benefici, riducendo l’infiammazione proaterogena cronica. Semaglutide si associa, ad esempio, a significative riduzioni della proteina C-reattiva, a sostegno di tale ipotesi.
I GLP-1 RA sembrano non esercitare alcun effetto sull’insufficienza cardiaca, ma possono risultare parzialmente vantaggiosi accelerando lievemente la frequenza cardiaca.
Non hanno effetti diretti sulle coronarie, prive di recettori per il GLP-1.
Sembrano tuttavia ridurre il rischio di ictus, d’infarto miocardico acuto e di rivascolarizzazione.
Tali effetti si sommano ai benefici osservati sulla funzionalità renale, e insieme possono aiutare a spiegare i miglioramenti osservati nella salute metabolica di soggetti con diabete tipo 2.
Tale azione cardiovascolare potrebbe infatti avere un ruolo preventivo in questi pazienti.
L’inibizione degli SGLT2 si associa a una riduzione dell’HbA1c e del peso corporeo, nonché a una maggiore escrezione di sodio che porta a un abbassamento della pressione arteriosa. Sono tuttavia molti i potenziali meccanismi collegati agli effetti nefroprotettori degli SGLT2 inibitori: tra questi, la riduzione della pressione arteriosa, il miglioramento dei parametri metabolici, la diminuzione del sovraccarico di volume, la riduzione dell’albuminuria e della pressione glomerulare.
Per quest’ultima, gli inibitori dell’SGLT2 sembrano ridurre l’iperfiltrazione tramite un meccanismo di feedback tubulo-glomerulare.
I dati clinici ricavati dagli studi sugli outcome cardiovascolari hanno mostrato variazioni rilevanti dell’eGFR e una riduzione della morte per cause renali con empagliflozin, canagliflozin e dapagliflozin.
Per ottenere ulteriori informazioni sugli effetti renali di questi farmaci, sono tuttavia necessari studi dedicati agli outcome renali per indagare la riduzione dell’albuminuria, i cambiamenti nell’eGFR, il numero di soggetti che raggiungono la fase terminale della nefropatia, la necessità di dialisi e la mortalità per insufficienza renale.
Negli studi sugli outcome cardiovascolari, la popolazione studiata era a basso rischio renale; sono quindi necessarie maggiori informazioni sul loro utilizzo con altre popolazioni di pazienti.
Lo studio CREDENCE ha approfondito tale questione arruolando soggetti con nefropatia cronica, dimostrando un effetto nefroprotettore del canagliflozin.
Per quanto riguarda gli studi in corso sulla nefropatia cronica con SGLT2 inibitori, lo studio DAPACKD e l’EMPA-CKD stanno arruolando soggetti rispettivamente con eGFR di 25-75 ml/min/1,73 m2 e 20-45 ml/min/1,73 m2.
Il programma CANVAS con canagliflozin ha arruolato soggetti con eGFR <30 ml/min/1,73 m2 e sta valutando outcome renali come la riduzione dell’eGFR del 40%, la nefropatia terminale e la mortalità per cause renali.
Messaggi chiave/Prospettive cliniche
Studi di vaste dimensioni sugli outcome cardiovascolari hanno mostrato come sia gli SGLT2inibitori, sia gli agonisti del recettore del GLP-1 risultino associati a significative riduzioni degli eventi cardiovascolari in soggetti con elevato rischio CV.
Gli studi sugli outcome cardiovascolari di entrambe le classi di farmaci sembrano suggerire benefici renali, sebbene siano necessari vasti studi dedicati per stabilire l’entità di questo potenziale beneficio.
Il meccanismo d’azione alla base dei benefici cardiovascolari e di quelli renali degli SGLT2 inibitori e degli agonisti recettoriali del GLP-1 è complesso, multifattoriale e non ancora del tutto chiaro.
Evert AB, Dennison M, Gardner CD, et al. Nutrition Therapy for Adults With Diabetes or Prediabetes: A Consensus Report. Diabetes Care. 2019 May;42(5):731-54.
Present disclosure: J.A. Lovshin: BI/Lilly Alliance, Novo Nordisk, AstraZeneca, Intarcia, Prometric, Merck Canada, Sanofi Canada. J.J. Holst: Merck Sharpe & Dohme, Novo Nordisk. D.C. Wheeler: none.
Jose C. Florez, MD, PhD
Chair, ADA Scientific Sessions Meeting Planning Committee
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