El tratamiento del paciente diabético ha experimentado cambios radicales en los últimos años gracias a los nuevos antihiperglucémicos, como los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 (SGLT2) y los agonistas del receptor del péptido glucagonoide 1 (GLP-1 RA). Ahora es obvio que tanto los primeros como los segundos propician reducciones constantes de las complicaciones cardíacas graves en los pacientes con enfermedades cardiovasculares (ECV) diagnosticadas y, al parecer, ambos aportan también beneficios renales. En esta ponencia se resumen los efectos renales de ambos tipos de antihiperglucémicos, así como los efectos cardiovasculares de los agonistas del receptor del GLP-1.

• Los agonistas del receptor del GLP-1 reducen la hiperglucemia en ayunas y posprandial mediante la estimulación directa de los receptores del GLP-1 ubicados en las células β pancreáticas, regulando así la secreción hormonal de las células de los islotes.
• Estos fármacos reducen la HbA_1c en un 1,0-1,5 % y el peso en 3-5 kg.
• Se han autorizado varios agonistas del receptor del GLP-1 de acción corta y prolongada para uso clínico y, como clase, son estructuralmente distintos, lo que da lugar a diferencias en la farmacología, administración, farmacocinética, tolerabilidad, riesgo de inmunogenicidad y eliminación.
• Sus beneficios renales tendrían lugar a través de sus efectos sobre la reducción de la glucemia y de la presión arterial, así como de la reducción de las concentraciones de insulina.
• Se ha formulado la hipótesis de que varias hormonas y péptidos intestinales actúan como efectores del eje natriurético renal, y que los agonistas del receptor del GLP-1 ejercerían al menos parte de su acción actuando sobre estos factores.
• De hecho, se baraja que los cambios en la hemodinámica renal observados con dichos agonistas facilitarían la excreción renal de solutos, como el sodio, si bien esta posibilidad resta pendiente de estudios más detallados.
• Además, se cree que los agonistas del receptor del GLP-1 tienen efectos hemodinámicos que, al parecer, son independientes de sus efectos natriuréticos, posiblemente a través de un mecanismo vasodilatador directo.
• El efecto integrado del tratamiento con los agonistas del receptor del GLP-1 sobre la hemodinámica renal parece ser el resultado tanto de la acción vasodilatadora directa como de la inhibición de las vías de hiperfiltración glomerular.
• Los beneficios renales de estos antidiabéticos se sugirieron en primer lugar a partir de los datos de importantes ensayos aleatorizados en fase III referentes a los resultados cardiovasculares.
• Entres tales ensayos se cuentan ELIXA con la lixisenatida, LEADER con la liraglutida, SUSTAIN-6 con la semaglutida, EXCSEL con la exenatida una vez a la semana, HARMONY con la albiglutida y REWIND con la dulaglutida.
• Todos ellos indican que, durante el tratamiento con los agonistas del receptor del GLP-1, la albuminuria disminuye y la FGe parece estabilizarse.
• Estos beneficios se observan independientemente de la HbA_1c, del peso y de las variaciones de la presión arterial.
• Con todo, es preciso someter a los agonistas del receptor del GLP-1 a ensayos específicos de resultados renales en que se investigue con mayor precisión sus efectos sobre la función renal y, en concreto, averiguar si pueden retardar la aparición de la nefropatía crónica en los individuos cuya función renal es normal.
• Impedir la progresión de la nefropatía diabética antes de la aparición de la hipertrofia tubular, de la hiperfiltración glomerular y del daño glomerular irreversible reviste obviamente un gran interés clínico en el paciente diabético, y este es un aspecto en el que los agonistas del receptor del GLP-1 han demostrado ser muy prometedores.

• Los grandes ensayos sobre resultados cardiovasculares realizados con los agonistas del receptor del GLP-1 han demostrado que pueden reducir el riesgo de complicaciones cardíacas graves, así como la mortalidad por ECV y por cualquier causa.
• Tales beneficios cardiovasculares parecen estar relacionados con cuatro mecanismos:
  • Mejora del rendimiento miocárdico en la insuficiencia cardíaca isquémica
  • Mejora de la supervivencia del tejido miocárdico en la cardiopatía isquémica
  • Mejora de la disfunción endotelial
  • Disminución de los marcadores de riesgo cardiovascular.
• Pueden mejorar el rendimiento miocárdico en la insuficiencia cardíaca isquémica y la supervivencia miocárdica en la cardiopatía isquémica.
• También pueden mejorar la disfunción endotelial y disminuir los marcadores de riesgo cardiovascular.
• Los agonistas del receptor del GLP-1 también influyen en los lípidos, en concreto se ha observado una disminución de la hipertrigliceridemia posprandial.
• En modelos animales mejoran la función cardíaca después de una lesión por isquemia y reperfusión, reducen la extensión del infarto y mejoran los resultados después del mismo.
• En el ámbito clínico se ha demostrado que la exenatida reduce la lesión por reperfusión en los pacientes afectados por infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMEST).
• En cuanto a la reducción de los índices de riesgo cardiovascular, además de reducir la HbA_1c, los agonistas del receptor del GLP-1 se vinculan con reducciones del peso y de la presión arterial.
• La pérdida de peso también puede tener efectos cardiovasculares beneficiosos, pues disminuye la inflamación crónica proaterogénica.
  • Por ejemplo, la semaglutida se vincula con reducciones significativas de la proteína C-reactiva, lo que respalda dicha hipótesis.
• Los agonistas del receptor del GLP-1 no parecen influir sobre la insuficiencia cardíaca, aunque es posible que actúen en parte aumentando mínimamente la frecuencia cardíaca.
• No tienen efecto sobre las arterias coronarias, pues estos vasos carecen de receptores del GLP-1.
• Sin embargo, al parecer reducen el riesgo de ictus, de IM agudo y de revascularización.
• Estos efectos se suman a los beneficios observados en relación con la función renal, que juntos ayudarían a explicar las mejoras observadas en la salud metabólica de los diabéticos de tipo II. Esta acción cardiovascular podría desempeñar un papel preventivo en estos pacientes.

• La inhibición del SGLT2 se relaciona con reducciones de la HbA_1c y del peso, así como con una mayor excreción de sodio que conlleva una reducción de la presión arterial.
• Sin embargo, son numerosos los mecanismos que se han barajado en relación con los efectos nefroprotectores de estos inhibidores.
• Entre ellos figuran la reducción de la presión arterial, la mejora de los parámetros metabólicos, la disminución de la sobrecarga de volumen, así como la reducción de la albuminuria y de la presión glomerular.
• En este último, la inhibición del SGLT2 parece reducir la hiperfiltración a través de un mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular.
• Los datos clínicos de los ensayos sobre resultados cardiovasculares han mostrado variaciones sistemáticas en la FGe y una reducción de la mortalidad por causas renales con la empagliflozina, la canagliflozina y la dapagliflozina.
• Ahora bien, para recabar más información sobre los efectos renales de estos fármacos se precisan ensayos específicos sobre resultados renales en que se analicen las reducciones de la albuminuria, los cambios en la FGe, el número de pacientes que evolucionan hasta la nefropatía terminal, la necesidad de diálisis y las muertes por insuficiencia renal.
• En los ensayos de resultados cardiovasculares, la población de pacientes presentaba un riesgo renal bajo y, por lo tanto, se precisa más información sobre su uso en otras poblaciones.
• El ensayo CREDENCE se amplió para incluir a pacientes con nefropatía crónica y así se pudo demostrar un efecto nefroprotector de la canagliflozina.
• En cuanto a los estudios en curso sobre la nefropatía crónica con inhibidores del SGLT2, tanto DAPACKD como EMPA-CKD están reclutando pacientes con una FGe de 25-75 ml/min/1,73 m² y 20-45 ml/min/1,73 m², respectivamente.
• El programa CANVAS sobre la canagliflozina incluye pacientes con una FGe <30 ml/min/1,73 m² y analiza las siguientes variables de resultados renales: reducción del 40 % en la FGe, nefropatía terminal y muerte por causas renales.